世界上第一次航空母舰之间的战斗--两支舰队在看不到彼此的情况下第一次大规模的海上较量--发生在1942年春天的珊瑚海上。从5月4日开始，一支日本部队在3艘航空母舰的掩护下，企图占领位于新几内亚东南尖端处莫尔兹比港口的盟军空军基地。这次侵犯将夺取珊瑚海面上的绝对制空权，扩大日本在南太平洋地区对通往澳大利亚海岸航路的控制。日本急于反击美军到来的第十七特遣舰队，包括"列克星敦"号和"约克城"号两艘航空母舰。美军的预备舰队是第十六特遣舰队，拥有航空母舰"企业"号和"大黄蜂"号。
在第一天的24个小时中，第十七特遣舰队和日军的舰队像两个蒙着眼睛的摔跤手一样相互摸索着前进，双方曾经接近到只有70英里的距离。接着双方的侦察飞机都发现了对方。日本的舰载机飞行员击沉了美军的"西门斯"号驱逐舰，重创油轮"尼欧叟"使其丧失行动能力，但是他们却误报为摧毁了一艘巡洋舰和一艘航母。美军的飞行员们做得好一些。"击毁一艘航空母舰！"当12000吨的"祥凤"号航母开始下沉的时候，一名美军飞行中队指挥官向"列克星敦"号航母发回报告。
第二天早上，双方舰队几乎同时派出他们的战斗机、俯冲轰炸机和鱼雷机。这些空中编队--大约70架日军战机对抗83架美军战机--相互错过了对方，一直到上午11点。蜂拥而至的战机对敌方舰队进行了45分钟的狂轰滥炸。这场对抗的结果是日军占优：第十七特遣舰队的两艘航空母舰都被击中，"列克星敦"号遭到了毁灭性的破坏。但是从全部较量的结果来看，珊瑚海战是这次战争中对日军南侵具有决定意义的战斗。日军侵犯莫尔比港口的计划搁浅了--正如事实所证明的那样，这是正确的--在这次战役的尾声，美军第十六特遣舰队的到来（右图），阻止了日军向东侵犯占领瑙鲁群岛和周围海面的计划。而且，两艘日本重型航空母舰，"瑞鹤"号和"翔鹤"号都遭到重创，以致不得不返回基地进行整修。但是它们都还具有战斗力，避免了覆灭的命运，坚持到了一个月之后的中途岛大决战。