东晋朝廷的内忧外患刚刚消停了几个月，就又传来天大的坏消息。安帝隆安三年（399）年底，贼人孙恩因民心思动，乘机起事，自海岛出兵，杀掉上虞县令，直攻会稽，又杀了书圣王羲之的儿子王凝之及其诸子。
孙恩之乱，非朝夕猝发之事。琅琊孙氏，也是世家大姓，几辈子下来都信奉“五斗米道”。孙恩的叔叔孙泰一直师事钱塘人杜子恭，学了不少相当于今天魔术的“方术”，以此浮狡小计，诱骗百姓子女钱财。“（百姓）愚者敬之如神，皆竭财产，进献子女，以祈福庆”。
当年，王珣曾向会稽王司马道子陈说孙泰以妖术惑人，就把此人流放广州。广州地方官又被孙泰的“幻术”迷惑住，竟然派这个邪教头子当郁林（今广西贵县）太守。孝武帝末年，颇想长生壮阳，把孙泰召还京师，司马道子忙封他个徐州主簿的虚官，给钱给地给人让这个妖道天天“炼丹”。
王恭起事，孙泰假借讨伐王恭为名，眩惑士庶，私聚徒众。司马元显掌权后，也听说这位妖道壮阳秘术，多次前往其住处求索“伟哥”秘方。孙泰日益骄横，自认为晋朝运祚将终，就在吴地广诱百姓，以“五斗米道”作招诱，时常与徒众密会，阴谋作乱。朝廷对此知之甚多，但因他与司马元显交情深厚，没有人敢揭他老底。最后，会稽内史交出真凭实据，向晋廷告发孙泰要造反。司马道子估计孙泰的阴谋会危及自身，就派人杀掉了这个妖道以及他的六个儿子。
“五斗米道”源于东汉，其原本教义并无太大危害性。但经杜子恭、孙泰等人掌握后，妖言惑众，不断增添“新内容”，就慢慢变成了邪教。而且，在当时没有紧密经济联系的农村社会，邪教正好成为孙泰、孙恩起事的最好组织形式。邪教的欺骗性非常惊人。孙泰被显戮于市，其教徒众闻知消息，都认为教主是“蝉蜕登仙”，纷纷聚集，一起站在海边，向海中抛洒金银宝物以及美酒美食，祭飨这个妖人。
孙恩怀恨在心。他的叔叔孙泰被杀不久，他深知司马道子父子怨播天下，就凭借邪教骇人的招聚力，在极短时间内聚众数万，一下子就杀掉了吴中八郡王凝之等数位地方官，其中包括谢安的两个儿子谢邈和谢冲，猖獗一时。
孙恩之乱所以如此容易，正在于邪教教众遍布各州郡府衙和守军之中，一呼百应，立时应召。
“时三吴承平日久，民不习战，故郡县兵皆望风奔溃。”
孙恩占据会稽后，自号征东将军，名其邪教教众为“长生人”，当地士众凡有不服从者，皆全家全族诛死，婴儿不免。攻克诸县之后，孙恩邪教组织即把当地守官杀死肢解，大锅煮熟，并当众逼迫守官的妻儿吃掉亲人的尸体。凡有不从者，就又虐杀脔割，极尽酷残之能事。这支丧心病狂的邪教队伍无恶不作，凡身陷城池，均烧毁城市，填平水井，杀尽不从之民。
邪教徒众皆视会稽为“大人圣城”，往孙恩处聚集。许多邪教妇女因有小孩在身行动不便，就把亲生骨肉扔入水中淹死，念叨说：“祝贺你先登仙堂，我见教主后随后就与你相见。”痴迷如此，可见邪教的煽动性、欺骗性是多么骇人。
这下倒好，东晋之地，本来除了桓玄、刘牢之、杨佺期等占领的广大地盘外，朝廷的号令只在三吴之地行得通。孙恩乱起，八郡皆陷，贼寇蜂起，连建康城内都有不少邪教教徒潜伏，东晋王朝几乎只剩下一个空架子。晋廷见状，忙以司马元显为领中军将军，命刘牢之与谢安之子谢琰共同率兵讨孙恩。
晋军初战告捷。谢琰、刘牢之政府正规军一到，孙恩乱民之伍根本抵御不住，纷纷败北。
乱世出英雄。正是孙恩之乱，引出一位日后功高一时，终于篡晋的大英雄刘裕。
刘裕本京口寒贱之人，“仅识文字，以卖履为生”，又好赌博，斗鸡走马，其实就是个横行乡里的流氓。刘牢之击伐孙恩，无论良莠，四处招人，只要有好身板能提枪射箭就行。由此，刘裕加入了晋军，任类似侦察排长的低级军职。一次，刘裕外出执行巡逻任务，突遇邪教贼众数千。刘裕地痞出身，军力悬殊至此，丝毫不惧，带着身边十几个人就冲上前。很快，从人皆死，刘裕本人也被贼人用枪捅到了河岸之下。邪教分子们也不怕死，一窝蜂上前，想跳下去斩杀这位东晋小头目。刘裕手执长矛，仰头乱捅，竟然又挑死数名贼人，一跃重新跳上岸，大叫冲杀，数千贼众吓得一哄而走。刘裕边叫边杀，成百邪教徒均死于他的矛下。如果当时没人看见，任凭刘裕自己怎么讲，别人也不会相信一人敌几千的“天方夜谭”，偏偏刘牢之之子刘敬宣发现刘裕侦察小分队出外很久不归营，便率军出来寻找，正好瞧见刘裕一人“独驱数千人”的奇景，一帮人一时间竟然都忘了上前帮忙，立于原地感叹不已。“因进击贼，大攻之，斩获千余人”。一战成名，刘裕就这样横空出世了。
当初孙恩攻破八郡，大笑着对手下人讲：“天下无事了，当与诸君共至建康。”不久，听说刘牢之发兵，孙恩又讲：“我割浙江（钱塘江）以东，不失作一勾践！”接着，又听闻刘牢之大军过江，孙恩倒豁达，忙讲“孤不羞走”。说话算话，孙恩忙裹胁二十多万男女百姓向东逃窜，并沿路丢弃金银财宝，推落抢来的美貌少女于道中。刘牢之所率晋军纪律很差，各自争抢美女宝物，竟使得大邪教头子逃跑而去，窜入海岛匿藏。
三吴士民翘首企盼“官军”，但刘牢之到来后却纵兵暴掠，遂大失人望。
晋廷怕孙恩再来，任谢琰为会稽太守，率兵戍守海浦。
年轻的权奸司马元显自以为平孙恩皆是自己的功劳，更是骄狂差点飞上天。左右佞谀小人有的夸他一时英杰，有的夸他风流名士，司马元显皆信以为然，命朝中大臣均要向自己行拜见礼。
趁着孙恩之乱，昔日的盟友桓玄、殷仲堪、杨佺期三人相互皆想干掉对方。杨佺期粗人，不停送书殷仲堪，要突袭桓玄。桓玄深知杨、殷两家婚姻相结，在旁伺窥自己，便上书晋廷，要求增加自己统领的地盘。为了离间这三个人，晋廷就加桓玄都督荆州四郡军事，又以桓玄的哥哥桓伟代替杨佺期的哥哥杨广为南蛮校尉。
愤惧之下，杨佺期勒兵建牙，以北伐为名（当时后泰姚兴进攻洛阳），想约殷仲堪一同出兵进讨桓玄。殷仲堪既惧桓玄，又怕杨佺期得势后骄横，不仅不答应出兵，还派堂弟殷遹屯于江陵以北，遏止杨佺期的进兵。
殷仲堪一向多疑少决。他手下谘议参军罗企生就对弟弟罗遵生表示：“殷公仁而无断，必及于难。吾蒙公知遇，义不可去，誓与俱死！”
由于当时荆州地区忽发大水，殷仲堪不得不开仓济民，仓廪全空，军队乏粮。桓玄闻讯，顿时起了乘虚伐人的意图。他先派军袭取了殷仲堪在巴陵的谷仓，然后送信与殷仲堪，表示说自己要带兵讨伐不思进取、遗弃皇陵的杨佺期，命殷仲堪杀掉杨佺期之兄杨广。同时，桓玄又暗中派人写密信给正在殷仲堪处的兄长桓伟，让他做内应。桓伟胆小如兔，惶恐不堪，把桓玄的密信暴露给殷仲堪看。殷仲堪大惊，把桓伟软禁为人质，亲自写信劝桓玄不要起兵，“辞苦甚至”。
桓玄大军齐进，没有任何犹豫，他对左右说：“殷仲堪为人无决断，常怀成败之计，私心甚重，我兄虽为其所拘，肯定没有性命之忧。”
殷仲堪见桓玄撕破脸皮，只得仓促应战，忙派堂弟殷遹率七千水军至西江口以抗桓玄军。桓玄调度有方，派属下郭佺、苻宏（这位苻宏不是别人，正是苻坚大帝的太子爷。投降晋朝后，晋廷把苻宏安置在江州，现为桓玄所用）进击，大败殷遹。杨佺期之兄杨广来救，也被桓玄军打败。
困守江陵的殷仲堪狼狈至极，由于城中无粮，只得用原本要榨油的芝麻当军粮给守军食用。芝麻吃一、两匙挺香，当饭吃可就不行了，军士们纷纷拉稀，茅坑里遍是消化不掉的芝麻臭香之气。
桓玄大军乘胜进至零口屯军，距江陵才二十里远。殷仲堪无奈，只得急召杨佺期来救。杨佺期起先不答应，表示江陵无粮，他要殷仲堪率军突围，与自己一起共守襄阳。
殷仲堪“志在全军保境”，不想丢弃自己的州土奔亡到别人的地盘，就派人骗杨佺期说：“近来四处征粮，已有足够的军储。”
杨佺期信以为真，傻不拉叽地率步骑八千，精甲耀日，一路大张旗鼓而至江陵。
到了城外，殷仲堪派人送饭，只有粗米供杨佺期八千大军食用，聊供一饱而已。杨佺期大怒，狂吼一声：“这下完了！”气极之下，他连入城与殷仲堪相见也免了，与其兄杨广指挥军队，直扑桓玄军，作殊死一斗。
眼见杨佺期不要命，桓玄心惧，怕撤军至马头以避其锐。转天，杨佺期气红了眼，率领军队急击桓玄大将郭佺，临阵差点活捉对方。正在郭佺抵抗不住的关头，桓玄领兵加入战事，由于人多势众，杨佺期军士肚子又空，最终杨军大败，八千人被杀得一个不剩，杨佺期单人独骑逃往襄阳。半路，被桓玄军人追及，立刻斩杀。
龟缩于城中的殷仲堪眼看杨佺期军败，也三十六计走为上计，开门出逃，想往酂城逃避。半路，听闻杨佺期已被杀，殷仲堪又改变逃跑方向，准备出奔长安投后秦。没走多远，桓玄大将冯该率军堵在路中，生擒了殷仲堪。
根据桓玄事先“指示”，冯该扔给殷仲堪一把刀，要他马上自杀。事已至此，再无他法，一向能言善辩的大名士一个字也讲不出来，只能闭目横刀，自刎而死。
至此，桓玄昔日两位强有力的盟友，皆为其所灭。
殷仲堪从江陵逃跑时，只有罗企生一个属官跟从。经过家门时，罗遵生把哥哥从马上拉下，立刻紧紧抱住，哀求说有老母在家，不要哥哥随殷仲堪去死。殷仲堪急于逃命，便也未等罗企生，率从人奔马而去。桓玄大胜后，殷仲堪昔日的从属皆前去拜见，唯独罗企生不往，并为殷仲堪料理丧事。
桓玄恼怒，但由于从前两人有交情，就派人对罗企生说：“如果当面向我道歉，我就放你一条生路。”
罗企生对来人讲：“我是殷公下属，兵败不能救援，内心惭愧，又有什么可向桓公道歉的呢？”
桓玄命人逮捕罗企生，准备当众斩首。刑前，桓玄又派人问罗企生有何遗言。
罗企生回答：“文帝杀嵇康，其子嵇绍为晋忠臣；我有老母，求桓公赦免我兄弟以为老母养老送终。”
于是，桓玄杀掉罗企生，赦其弟罗遵生。
以此观之，桓玄心胸狭隘，终非能成帝王大业者。
桓玄攻杀殷仲堪、杨佺期后，晋廷无奈，只得一任其请，下诏以桓玄都督荆、司、雍、泰、梁、益、宁七州诸军事，荆州刺史。桓玄仍觉不满足，固求江州刺史也要加上，晋廷也不得不答应。
桓玄这边刚消停，孙恩却不闲着。安帝隆安四年（400）春，他又率人出袭晋军。
谢琰方面，在会稽镇定得过头，天天诗酒欢狂，根本不把孙恩放在心上。淝水之战，这位美男子曾亲自率八千精兵，以辅国将军的身份冲锋陷阵，与堂兄谢玄并肩作战，轻取大功，因勋劳获封为望蔡公。但是，到任会稽后，谢琰无绥抚之能，不修武备。府中将帅纷纷劝谏，要谢琰提防孙恩卷土重来。谢琰不听，大言道：“苻坚百万，尚送死淮南。孙恩残贼遁海，何敢再来。其能果真再来，正是天杀国贼，令其速死！”
孙恩出浃口（今浙江镇海），入余姚，破上虞，一下子就打到山阴以北三十多里的地方。谢琰派出的两军皆败，众人都劝主帅应持重严备，分兵设伏以待贼军。谢琰不听，仍旧名士派头，像他老爸那样“镇定自若”。
孙恩军队迅速推进。谢琰正要吃午饭，听说贼军来袭，推食而起，大言道：“先灭此寇而后食也！”于是，这位谢公子跨马而出，挥兵赴敌。晋军前锋将桓宝勇武，摧锋陷阵，一时间还真杀了不少孙恩贼兵。
谢琰方面，军士于河塘之间窄路行军，鱼贯而前，这样一来，正好被两边的孙恩水军当作肉靶，晋军接连应弦倒毙，一片狼籍。混乱之下，谢琰指挥不利，晋军大败。逃跑途中，崇信“五斗米道”的邪教信徒、谢琰帐下都督张猛露出狰狞真面目，从背后袭击谢琰，杀掉了这位美男子将军及其两个儿子。
好运不会再至。谢琰父子在淝水大战借天时地利人和，轻易大获全胜。至此，再无谈笑灭敌的时机，终于失掉俊美好头颅。
安帝隆安五年（401）三月，孙恩又大出硖口，被刘牢之击走，四月，孙恩转攻海盐，又为刘裕所败，七月，孙恩从水路忽然出现在丹徒（今镇江），兵士十多万，战舰千余艘，建康晋廷震骇。
当时，刘牢之自山阴邀击孙恩，赶到时孙恩军队已经过去，于是他又命刘裕自海盐入援京师。刘裕率八九百人的疲惫之师，不加喘息，直接向占据蒜山的贼众冲杀。由于出乎意料，贼兵惊遁，掉落山中和水中而死的不计其数，孙恩狼狈不堪，勉强有命得还船中。
虽经此败，孙恩仍有数万军卒，便又整兵，出人意料，径向建康杀来。司马元显率兵抵拒，连战连败。其父司马道子当起缩头乌龟，故伎重施，天天亲自去蒋山，跪于蒋侯庙中祈祷。
由于孙恩楼船巨大，行进速度不够快。行至白石，闻知晋军数路已经入援京师，孙恩便浮海北走郁洲（今江苏灌云）。晋廷以刘裕为下邳太守，命其进讨孙恩。双方交战，刘裕连胜。孙恩“由是衰弱，复缘海南走”，刘裕一路率军尾追。
桓玄方面，坐拥数镇，手握强兵，自以为已经拥有东晋三分之二版图，就屡屡派人上献表示自己能为帝王的符瑞，借以惑众。同时，他又写信给司马道子，指斥朝廷所用非人，使国事沦丧至此。
司马元显见到桓玄书信，“大惧”，问计于其“高参”张法顺。
张法顺表示：“桓玄刚刚掌握荆州属地，人情未附，可命刘牢之进军征讨。”司马元显深以为然。恰巧当时的武昌太守庾楷惧怕桓玄起事后连累自己，密派人向司马元显示好，表示要做朝廷内应，以诛桓玄。司马元显闻之大喜，以为大事可定。
张法顺到京口后，把司马元显讨伐桓玄的意思告诉了刘牢之。刘牢之武将出身，深知桓玄智勇双全，又有强兵，就表示说“此事甚难”。
张法顺回京，劝司马元显召刘牢之入京杀掉，并领其军，免得坏掉大事。司马元显不敢听从要他杀刘牢之的建议，只是下令紧急装备水军，准备讨伐桓玄。
东晋安帝元兴元年（402）二月，晋廷下诏宣示桓玄罪状，以尚书令司马元显为征讨大教督、都督十八州诸军事，加黄钺，主持征伐。又以刘牢之为前锋都督，以谯王司马尚之为后援，齐军合力讨桓玄。又下诏加会稽王司马道子为太傅，安帝是个大傻子，所有这些诏令，均出自司马元显及其左右之手。
张法顺劝司马元显杀掉桓修等所有桓氏亲族，并出主意命刘牢之杀桓谦兄弟以示无二心。司马元显毕竟是二十出头的小伙子，统驭之术缺乏，对这些主意均不采纳。
桓玄虽有代晋的野心，也没料到晋廷反应如此迅速。闻知晋廷出兵，桓玄也大惊失色，想退据江陵，固城以求自保。其长史卞范之谏劝：“明公您声威播于远近，刘牢之大失物情，司马元显乳臭小儿，如果明公直逼京师，其土崩瓦解之势可立时出现；假若退缩不前，延敌入境，后果不堪设想！”
桓玄聪明人，经此点省，大喜。他留兄长桓伟守江陵，抗表传檄，历数司马元显罪恶，自统大军，一直东下。行前，他又派人把事前向司马元显通风报信的庾楷关押起来。
看见桓玄檄书，司马元显“大惧”。
三月，安帝在皇宫西池为司马元显饯行。公卿满座，司马元显硬着头皮，慷慨激昂了几句，痛饮壮行酒数杯，提剑直上战船。进入船舱，小伙儿司马元显心惊胆战，一直没敢下令开船。
刘牢之方面，一直非常憎恶司马元显。他害怕平灭桓玄之后，司马元显会更加骄恣。同时，又怕鸟尽弓藏，功高不赏，因此刘牢之一直首鼠两端。此时，他有一种一厢情愿的想法：先借桓玄之手除掉司马元显，然后，瞅准机会，再借机干掉桓玄。刘牢之参军刘裕自告奋勇，要领兵击桓玄，当然不见允许。
桓玄当然不会闲着，他派刘牢之的族舅何穆前去游说，劝刘牢之说：
自古有大功之人，罕有全者。越王勾践之文种，秦王之白起，汉朝之韩信，身事明主，为之竭尽死力，功成之日，犹不免被诛，况且当今掌权的是昏凶的司马道子父子。明公您今日之势，战胜则倾宗，战败则覆族！不如翻然改图，可与我桓玄一起，长保宝贵！
这些攻心之语有理有据，说得刘牢之连连点头。
刘牢之之子刘敬宣、其外甥何无忌以及参军刘裕皆谏劝，认为桓玄狼子野心，是董卓再世，应严加防备，不宜与其沟通。刘牢之大怒，说：“我当然知道桓玄不是好东西，今日取桓玄易如反掌。但是，平灭桓玄之后，司马元显又会想方设法除掉我们！”
于是，四月十五日，刘牢之派其子刘敬宣前往桓玄处，表示归降。手拥强兵、身坐大镇，刘牢之竟出此下策，可谓是自取灭亡。
桓玄、刘牢之两人已经结盟，司马元显那边还迟迟未发。
正在苦思到底下令开船进击还是留于原地伺机行事之际，司马元显忽闻桓玄已至建康郊外新亭。小伙子顿时魂飞天外，弃船上岸，退屯国子监。不久，他又觉不妥，骑马在宣阳门下另外布阵。
刚刚列阵停当，军士们交头接耳，都讲桓玄大军已入台城南面。司马元显闻之恐惧，想率军逃入皇宫躲避。晋军好容易列成阵形，现在又掉头整队往皇宫方向急行军。
桓玄先前已派先头部队数十人入城，见晋军返军，就拔刀在他们身后大叫：“放仗！”（放下武器）
“军人皆崩溃”，未用一刀一枪，司马道子父子几万大军顿作鸟兽散。回头一看，司马元显只见张法顺一骑跟从，余人皆跑得影子都不见了。
逃入东府，司马元显向其父司马道子问计，道子连连摇头，不出一语。父子二人相对而泣。
桓玄统军，浩浩荡荡入建康。晋廷以桓玄为丞相、录尚书事、都督中外诸军事，一统文武大政。
清算开始。桓玄命人送司马元显（包括他六个才两三岁的儿子）、司马尚之、庾楷、张法顺等人于闹市斩杀，并流放会稽王司马道子于安成郡。未几，桓玄派人毒死了这位把持东晋朝政多年的酒色王爷，时年三十九。
处理了会稽王父子及其党羽，桓玄自然把矛头掉向刘牢之。
桓玄借朝廷诏命，以刘牢之为会稽内史。
刘牢之闻讯，大出意料，惊呼：“怎么，这么快就夺我兵权，大祸将至啊！”
刘敬宣返军，劝其父刘牢之发奇兵袭击桓玄。刘牢之犹豫不决，移军屯于班渎。
刘牢之招来刘裕，说：“我想北去广陵，举兵以讨桓玄，你能跟随我吗？”
刘裕拒绝。“将军以劲卒数万，望风降服。桓玄新得大胜，威震天下，朝野人情均已去矣，您又怎能到得了广陵呢？至于我吗，现在只能还于京口。”
刘牢之外甥何无忌尾随刘裕走出营帐，问：“我怎么办？”
刘裕说：“镇北将军（指刘牢之）必不免于祸，卿可随我还京口。桓玄若守臣节，当与卿事之，不然，当与卿共图之！”
刘牢之不死心，大集僚佐，商议要踞江北以讨桓玄。
众人默然久之。参军刘袭站起，大声道：“事之不可为者莫过于反。将军您往日反王兖州（指王恭），近日反司马郎君（指司马元显），今复反桓公（桓玄），一人三反，何以自立！”言毕，刘袭拂袖而去。刘牢之身边佐吏多散走。
刘牢之见大势已去，又悔又惧，忙派儿子刘敬宣去京口迎取家眷。过了几天，见刘敬宣失期不至，刘牢之以为事泄，一家人可能全为桓玄诛杀，便慌忙带领几个家丁往北逃。行至新洲，老英雄徬徨无计，悔得肠子都青，夜间自缢于林中。刘敬宣慌忙来奔时，见老父已自挂东南枝，来不及哭丧，乘黑渡江逃往广陵。
听闻刘牢之自缢，其故僚旧吏念昔日情谊，选取上好棺木，殡葬老上司，归葬丹徒。桓玄死人也不放过，命人斩棺出尸，砍掉刘牢之的脑袋，暴尸于市。
对于桓玄来说，真是福无双至今日至（恐怕日后“祸不单行明日行”）。邪教头子孙恩听闻晋朝内乱，又进寇临海，被东晋临海太守辛景打得大败。这次再无好运，晋军追得孙恩上天无路，入地无门，惶急之下，这位邪教头子投海而死。
邪教洗脑真厉害，徒众们又觉得孙恩是入水成仙。随他自杀的徒党妓妾竟有数百人。剩余贼众千余人，复推孙恩妹夫卢循为主，遁逃而去。桓玄高兴之余，又觉卢循是大族出身（其曾祖是晋朝司空从事中郎卢湛），就封卢循为永嘉太守。卢循不理会，很快就又兴兵攻打邻近州郡，桓玄只得令刘裕去征讨，打得卢循连连败北，乘船逃往岭南，驱逐了当地的东晋广州刺史，占领了广州。至此，暂时按下此人不表。