罗斯福主持下的美国政府，坚决反对法西斯战争，支持英法抗击德意法西斯的进攻。苏德战争爆发后，美国一改敌视苏联的做法，把《租借法案》扩大到苏联，支援苏联人民的卫国战争。1941年8月14日，罗斯福与英国首相丘吉尔共同发表了关于对德作战的《大西洋宪章》。珍珠港事件后，罗斯福力主对日宣战，1942年1月，美、英、苏、中等二十六个国家正式结成世界反法西斯统一战线。罗斯福曾先后与斯大林和丘吉尔进行多次会晤，一起研究和领导反法西斯战争，规划战后和平蓝图。
1942年2月，美国在罗斯福总统的要求下，通过援华贷款五亿美元，支援中国的抗战。由于罗斯福对美国人民和世界反法西斯战争所做出的杰出贡献，1944年，他第四次连任美国总统。
罗斯福的突然逝世，使即将迎来和平的人们十分惋惜。丘吉尔对他的逝世更为感慨：“如果在我们经历的极端危险的时刻，没有他下定决心援助我们，那么，人类的前途就将沉沦于屈辱和灾难之中。”他还在致哈佛大学的信中说：“就对世界历史的影响而言，富·罗斯福无疑在美国居于首位。”
罗斯福逝世后，世界形势依然朝着他所希望的方向发展。欧洲战场上的苏美英等同盟国军队继续从东西两条战线上加速向德国逼近。4月28日，墨索里尼被处死刑，曝尸米兰。30日下午3点半，希特勒自杀身亡。5月2日，苏军完全占领柏林。8日，德国陆军元帅凯特尔代表德国政府向苏美英法四国无条件投降，并在投降书上签字。至此，欧洲战争结束。
世界反法西斯战争进入尾声，在亚洲和太平洋战场，盟军节节胜利，五个师的美军在“日本门户”冲绳岛登陆后，用两个多月的时间，战胜了岛上由牛岛满中将指挥的大约十万名日军。盟军已经在亚洲大陆各战场发起反攻。
盟军摧毁希特勒的第三帝国以后，7月17日，斯大林、丘吉尔和罗斯福的继任者杜鲁门在德国柏林西南的波茨坦举行会议。会议开到一半，丘吉尔在国内选举中下台，继任工党领袖艾德礼接替了他。
24日，杜鲁门故意装做漫不经心地对斯大林的翻译说：“请你告诉大元帅，我们已经完善地制造出了威力很大的爆炸物，准备用来打日本，我们认为它会使战争结束。”斯大林含糊地回答道：“希望总统阁下会很好地利用它来对付日本。”
在26日的会议中，苏美英三国首脑商定了结束对日作战的条件和战后处置的问题，并发表了促令日本投降的《波茨坦公告》。这是对日本发出的最后通牒。苏联当时尚未对日宣战，所以没有签字。中国政府虽未参加讨论，但美英苏三国事前征得了中国政府的同意，公告以美、英、中三国共同宣言的形式公布。
《波茨坦公告》敦促日本政府立即宣布无条件投降，接受《开罗宣言》的条件，日本主权只限于本州、北海道、九州、四国及由盟国所决定的其他岛屿范围之内。日本军队必须完全解除武装，永久消除日本军国主义，将战犯交付审判。同盟国对日本实行占领。阻止日本人民民主的所有障碍必须消除。不准日本保有可供重新武装的工业。公告宣称，在上述目的达到并成立倾向和平的日本政府之后，盟国占领军当即撤出日本。
《波茨坦公告》发表以后，日本置之不理，公然拒绝。
日本的顽抗促使美国决定使用杀手锏，向日本本土投掷“具有惊人破坏力量的完全新式的炸弹”，迫使日本投降。杜鲁门批准美国空军在8月3日以后能见度较好的条件下将特种炸弹投放到日本广岛、小仓、新瀉、长崎四个城市中的一座。于是，一个长四点五米的原子弹金属外壳和一小块价值三十亿美元的铀235，以及一大批物理学家、化学家、数学家和工程师来到了太平洋马里亚纳群岛的提尼安岛美国空军基地。美国第五○九空军联队的B-29飞机已连续几天飞到日本领空进行训练。
8月6日凌晨2点45分，蒂贝茨上校驾驶着以他母亲命名的“伊诺拉·盖伊”号B-29轰炸机飞离提尼安机常机舱内载着一枚用铀做裂变材料的原子弹，人们把它称为“小男孩”。7点42分，来自广岛的美军气象侦察机报告说：“一切高度被云层遮盖不到十分之一。建议：先在这里投弹。”8点05分，“盖伊”号飞到三万零八百米高空，到达广岛上空。投弹手费雷比少校到有机玻璃机头座位就坐，他的视野里出现了城市里的T字形相生桥。
在“盖伊”号下面的广岛城，拥挤的人们正开始新一天的生活。美军气象侦察机在几个小时前飞到城市的上空，市民们听见了空袭警报。人们很快发现是虚惊一常警报解除后，大家继续日常的活动。这时，又有三架飞机来到城市上空。广岛人没有介意。
8点14分，蒂贝茨上校命令机组人员戴上护目镜，费雷比把轰炸瞄准器的十字标线固定在相生桥中央。8点15分17秒，“小男孩”告别“盖伊”号B-29，落到空中，稍微晃动一下，就加快下落速度，离地面还有六百米，它就爆炸了。一团酷似蘑菇的云雾开始上升，强烈的光芒使人双目失明。十亿度的高温把一切化为灰烬。
一名观察者描述了当时的情景：“突然，一道刺眼的带白色的粉红色光出现在天空，伴随着一种奇异的震动，几乎立刻出现一股令人窒息的热浪和风，把一切都卷走了。”