25日，日军在飞机掩护下，连日猛攻方天的第十八军阵地，一部突入偏岩和津洋口之间，受到中国守军的南北夹击。中国空军第四大队从四川巴县起飞十五架P-40E型飞机，分两批轰炸扫射湖北长阳及宜昌一带的日军。27日，日军担心抢到的船舶受损，将停泊在宜昌的约两万吨位的大小轮船全部开到沙市。
28日，宜昌日军伴健雄第三十四师团和澄田师团约两万多兵力，在长江北岸一百多门加农炮和榴弹炮的吼叫声中，分乘上百只冲锋舟，一齐扑向南岸石牌。守军第十一师主力隐蔽在石牌要塞附近北斗冲、三官岩和四方湾一带的山沟里和岩洞中，只留下师部机关和部分兵力据守要塞。
日军飞机连续轰炸了四个小时，用重磅炸弹和燃烧弹将石牌要塞炸得山崩地裂，弹火将山土和岩石烧得满山通红。日军的炮弹也暴风骤雨般地倾泻到这个小小的要塞上。山上巨大的岩石和石柱全被日军一千磅、五百磅的炸弹炸得粉碎，许多工事被日军炮弹命中。炮火一停，日军就像蚂蚁一样涌向第十一师，但多次冲锋都被打退。
日军见正面无法攻下石牌，便命伴健雄师团和澄田师团一部迂回到石牌侧后方进攻。埋伏在山沟和岩洞里的第十一师主力，突然从四面八方一拥而上，将日军团团围祝机枪、步枪、手榴弹和迫击炮响成一片，喊杀声响彻云霄，日军一千多人被堵在石谷中，进退两难，最终全军覆没。第十一师乘机组织反击，用刺刀和手榴弹与日军肉搏。在日军休息补充时，第十一师派出小分队袭击骚扰，不让日军喘息。战士们迂回到日军后方，展开伏击、侧击和偷袭，组织特等射击手专打日军指挥官和机枪手。石牌要塞守住了。
在中国江防军与日军激战时，中国空军和美国第十四航空队出动飞机，攻击日军阵地和日军的后方交通线。
29日，夏楚中军先头部队抵达淮子坪，王耀武军主力在石门集结完毕；第二十七师也到达榔树店东南地区；王敬久集团军接到陈诚的命令，全部从渔洋关和天柱山侧击日军，第一一八师以迅雷不及掩耳之势首先攻克渔洋关，带动了攻势转移，原定从渔洋关和五峰间北进的夏楚中军，转向渔洋关东北前进。
30日，日军占领香花、三岔口到小朱坪一线，陆空炮一齐上，拼死冲锋，被守军粉碎，撤退到太史桥和木桥溪高地，与中国军队形成对峙。同一天，第六战区正面各军发起全面反攻，中国空军也以大编队机群支援作战。这时，日军集中各种火力，分别向长江南岸的石牌要塞和曹家畈附近强攻，并从天柱山向木桥溪迂回，大有进攻四川的势头。蒋介石紧张起来，严斥第六战区，说他们的后退“增长了敌之气焰，丧失了党军之威望”，要求固守川东门户。孙连仲表示：“今后要严守委员长之训示，按照‘连坐法’督励所属戴罪立功，以慰领袖，以报党国。”
31日，横山勇看到伤亡很重，全线动摇，下令后撤。中国军队转入追击，王耀武军和王缵绪集团军先后克复暖水街、三家厂和新安，进逼到公安附近，江防军正面也进展顺利。王耀武军一次击毙日军大队长三名。
同一天，中美空军联合轰炸荆州和宜昌两地机场，击落日军飞机二十三架，击伤八架。
6月2日，日军放弃对石牌的进攻，开始大规模撤退。中美空军及中国陆军乘胜追击，把日军赶回石牌防线以外。石牌几千名百姓欢呼雀跃，奔走相告，庆祝石牌保卫战大捷。重庆转危为安。
至此，中日军队在宜昌形成对峙。血战台儿庄的主力池峰城军乜子彬师接防石牌。石牌保卫战，被西方军事家称为“东方的斯大林格勒保卫战”。一些军校把这个战例写进了军事教材。
3日，中国江防军完全恢复了会战前的态势。中国追击部队迫近宜都城郊，炸毁日军的渡河器材，夜袭了赤鹿理师团司令部。
6日，中国空军又派飞机协助地面部队作战，机群往返频繁，防空情报网很难鉴别敌我飞机，日军八架轰炸机和十二架驱逐机乘中国机群返航时，躲在云层上飞行，偷袭四川的梁山机场，毁伤十五架P-40型飞机和十辆军车。中国空军第二十三中队长周志开在日机投弹时冒险起飞，击落三架日军轰炸机，创造了个人一次击落日机的最高纪录。
8日，中国军队克复宜都，9日收复枝江城，11日收复松滋城。长江南岸的日军从沙市和石首附近渡江，全部撤退到北岸。
鄂西会战历时一个多月，中国第六战区以十四个军的兵力，依托要塞工事，凭借长江天险，抗击日军六个师团和一个旅团的进攻，挫败日军进攻锐势，然后发起反击，收复失守阵地，追歼撤退的日军，共毙伤日军一万多名。中国空军和美国空军第十四航空队从5月19日起对汉口、荆门、沙市和宜昌等地的日军机场及前线阵地发起猛烈攻击，共出动驱逐机三百二十六架次、轰炸机八十架次，击落日军飞机四十一架，炸毁日机六架，破坏日军机场五处，炸毁日军阵地及军事设施六处，炸沉炸伤日军舰船二十三艘，毙伤及毁坏大量人马车辆。在这次会战中，敌我空中优势易手的征兆，已经开始出现。
鄂西会战初期，日军从湖北荆江各个渡口大举南犯时，中国守军被击溃，散兵游勇纷纷向西退去。大批难民也向西走，聚集在洞庭湖西北角三面环水的厂窖地区，想渡河出奔常德等地避难。