双方部署、准备就绪，只等攻防狼烟再起。4月末，日本华中派遣军新任司令官山田乙三批准了冈村的作战方案，随即，冈村向江北各师团下达了攻击命令。
5月1日拂晓，日军分兵两路向中国军队进攻。一路以藤江师团和荻洲师团为主力，借助优势的火炮和空中火力支援，在钟祥、东桥和大龙垱向中国右集团军的阵地进攻，试图沿大洪山和襄河之间的地区进军枣阳。另一路以藤田师团为主力，在火炮与空中火力掩护下，向左集团军徐家店附近的守军发起进攻，打算夺取随县和桐柏地区。此外，日军另有一支部队在沙洋附近进行佯攻。
当晚，张自忠命令第七十七军军长冯治安统一指挥襄河两岸的部队。冯治安调整部署，派第一三二师承担河防任务，其余部队马上渡河，修筑第二线预备阵地。
第二天，藤江师团的兵力不断增援，猛攻杨家岗一带的守军阵地。激战到傍晚，日军突破阵地，继续向北推进，并分出一支部队向西北突进。张自忠军刘振三师派出部队据守长寿店，掩护师主力退守黄起庵一线。守军凭借工事顽强抗击，用血肉之躯支撑着并不坚固的防线，连续打退日军的三次进攻。
6日，两军从凌晨一直战到中午。日军发起第四次进攻，突破守军阵地，守军被迫退到马家集以北。刘振三被日军隔阻在马家集以西，与师主力失去联络。第三十七师师长吉星文也脱离了部队，不知去向。这样一来，张自忠军在河东的两个师，都被日军冲乱。日军乘胜推进，威胁枣阳，战局对中国军队极为不利。
8日拂晓，大雨瓢泼，天色漆黑。张自忠率总部人员冒雨渡河，向东急进。渡河之前，他从总部所在地走到襄河岸边的转斗湾，意外地碰见了吉星文。
张自忠当然明白是怎么回事，厉声责问：“你来这里做什么?”
吉星文回答：“我来向总司令报告。”
张自忠一听，怒不可遏：“哼，向我报告？你怎么知道我来这里？部队在河东作战，你到西岸干啥？还是卢沟桥抗战的英雄呢，你是狗熊！你赶紧给我过河去，再退我就杀你的头”
吉星文不敢懈怠，立刻调头返回河东。
与吉星文一同逃到河西的刘振三，在远处听说总司令来了，吓得躲到防空洞里，嘱咐卫士说：“总司令来了，要问起我，就说我不在这里，过河东去了。”
张自忠渡过襄河后，将第五十九军的三个师全部投入战斗，并严令河东所有部队和河防部队，全力发起反击，阻止日军北进，截断日军后方联络。
第三十八师是张自忠最得力的部队，它的参战使战局明显好转。10日，第三十八师在田家集以西的大家畈伏击日军辎重联队，一举歼灭一千多名日军，缴获几十匹军马和三十多艘运输艇，以及一大批军用地图、弹药和药品。
据日军俘虏说，他们这个辎重联队运输的物资，是供给主力部队渡河侵犯襄阳和樊城用的。他们携带的六十艘运输艇，一次可输送一个大队的兵力。这个辎重联队覆灭，使日军渡河攻击襄樊的计划落空。
右翼兵团其他部队，也在张自忠严厉督饬下，积极向日军侧后发动袭击，几乎完全截断了日军后方补给线。日军被迫停止北进，主力回师维护补给线，第五战区战局明显缓解。
这时候，第五战区左翼的机动兵团，即汤恩伯集团军，如果及时从桐柏山区向南出击，与张自忠的右翼兵团合力夹击日军，会造成一次绝好的歼敌机会。但是唐恩伯一味保存实力，使战机失之交臂，李宗仁和张自忠不胜惋惜。
另一方面，张自忠为了阻滞日军北上，命令吉星文师占领肖家冲高地；第三十八师一部集结在清水桥，扼守通新集的通道，主力则集结在耗子岗附近；第一三二师据守丰乐河，掩护全军右侧。但是，他的部队未能有效地阻遏日军的攻势，致使枣阳于8日陷落。
在日军藤江师团进攻的同时，荻洲师团向中国右集团军陈鼎勋军所辖第一二二师阵地发起了攻击。守军利用大洪山的地利顽强抵抗，但兵力过于薄弱，被迫退守大洪山主阵地。6日早晨，日军猛攻守军温家庙主阵地，双方激战一整天，守军伤亡惨重，退守张家集。
7日上午，日军攻陷张家集，分兵向双河和茅茨畈推进。傍晚，日军骑兵偷袭第一二七师师部，随之攻陷双河。
8日，中国军队在茅茨畈与日军展开激战。打到晚上，陈鼎勋接到李品仙的电令：“襄河东岸之敌先头，已进抵黄龙垱。第四十五军立由现地撤退，经唐河、白河到达襄樊。”于是，他们乘着夜色掩护，逐次北撤。
右集团军将士与日军苦战，左集团军阵地同样硝烟弥漫，他们与日军的另一路进攻部队激战正酣。李品仙指挥的兵力有十一个师又两个独立旅，还有汤恩伯的部队作为机动兵团。战前，李品仙将本集团军的覃连芳第八十四军集结在塔儿湾和太子山之间的地区，派刘和鼎军守备慈山和六房嘴之间的地区。
1日拂晓，藤田师团的一个主力旅团，从徐家店和浙河一线凭借炮兵和战车的支援，向覃连芳军发起进攻。守军奋力抵抗，守卫孙家寨的一连兵力，在日军毒气和炮火攻击下，战斗到全部牺牲，阵地失守。同时，日军轰击覃连芳军的主阵地，并派骑兵袭击，被守军击退。当晚，李品仙命令部队固守现阵地线，阻止日军西进，长久保持襄河左岸地区，将主力集结在襄阳花园公路北侧。