同治十三年十二月初五日（１８７５年１月１２日），清宫又爆出惊人消息：慈禧太后的独生子，不到二十岁的同治皇帝驾崩养心殿。
少年皇帝的死因，引起了朝野种种议论与猜测，基本上分为两种说法，其一说同治皇帝是死于梅毒或疥疮。比如印鸾章在《清鉴》中就认为同治“终岁独宿乾清宫，内侍有阴导帝以微行者，起居多不律，因以致疾。”《清代野史大观》中提到，同治皇帝“与贝勒载澄尤善，二人皆好著黑衣，娼寮酒馆，暨摊肆之有女者，遍游之。”“又不敢至城外著名之妓寮，恐为臣下所睹，遂专觅内城之私卖淫者取乐焉。从行者亦惟一二小内监而已。人初不知为帝，后亦知之，佯为不知耳。久之毒发，始犹不觉，继而见于面、盎于背。传太医院治之，太医院一见大惊，知为淫毒而不敢言，反请于慈禧是何病症，慈禧传旨曰：恐慌天花耳。遂以治痘药治之。不效，帝躁怒，骂曰：‘我非患天花，何得以天花治？’太医奏曰：‘太后命也。’帝乃不言，恨恨而已。将死前数日，下部溃烂，臭不可闻，至洞见腰肾而死。”直到今天一些学者的著作中，还在持“花柳病”说。
另外又有人说同治皇帝死于天花。这主要来自官方的记载。《清穆宗实录》中提到过同治皇帝在上谕中自谓“朕于本月遇有天花之喜。”恽毓鼎的《崇陵传信录》也认为同治帝实系患痘，外传花柳毒者非也。另外曾任同治帝师傅、时任弘德殿行走的翁同龢在日记中也记录了同治帝患的是天花。
同治皇帝到底所患为何病？官方与民间说法孰是孰非？
一百年以后，人们在清宫秘档中发现了当时御医记录下来的皇帝“医案”，这份档案上详细记录了从同治十三年（１８７４）十月三十日发现出痘，到同年十二月初五日驾崩，每天御医顾德立、庄守和诊断用药的全过程。其间共历时三十七天，每天诊视少则一二次，多则三四次。每次诊断脉案及用药方均有详细记载。该档案载十三年十月三十日未刻首诊记录：“脉息浮滑数而细，系风瘟闭束，阴气不足，不能外透之症，以致发烧……皮肤发出疹形未透。”到十一月初一日，开始出现天花明显症状：“疹形透出，挟杂瘟痘”，“颗粒透出，系属天花二朝之喜。”此后，不断出现痘粒，并开始收浆结痂脱落。但到了十一月二十日以后，病情突然恶化，“湿毒流聚腰间，红肿溃破流脓水。……痘后余毒湿盛。”之后，虽然“痘痂俱落，而腰间溃孔，左右臀部溃孔……”，到了十二月初五日酉刻，同治皇帝“六脉已绝”，崩逝。
这份珍贵档案颇值得玩味，显然同治皇帝的病因是天花，但从十月三十日发痘到十一月二十日，痘情基本已得到控制，痘痂结收脱落。而此后突然又流毒继发，而部位集中腰臀，溃烂流脓，此后续发的失眠多梦、遗精尿血等并发症状与梅毒晚期颇为相似，引人联想。因此，也有人据以认为少年皇帝实患有梅毒，而天花只不过是引起他迅速死亡的一个诱因。
谈到同治皇帝，总会叫人联想起当年的顺治帝。两个都是年纪轻轻便死在养心殿，经历与处境也有几分相似。比如两人都是在六岁左右就继位登极，继位后都有过一番傀儡皇帝的生活，顺治受制于摄政王多尔衮，同治则受掣于垂帘的两宫皇太后。两人的性格与体质也有许多相同之处，只不过论起才学与刻苦，同治要略逊一筹。同治皇帝也是个内心空虚、性格古怪的少年天子，他似乎对于上天的安排很不适应，骨子里对宫中生活极度厌倦，甚至暗中反叛。他不爱读书，醉心于一些游戏，因此才引起了民间种种关于他偷偷溜出宫，出没于酒楼、戏园、妓馆等民间场所的传说。
档案记载：正当同治重病期间，清宫中继续了二百多年前曾经上演过的传统祈祷冲灾迷信仪式：为了给病中的皇帝冲灾。仅十一月间，清廷就以同治皇帝及慈禧太后的名义多次颁旨下诏，除大赦天下，还大量授官进爵。在宫中，大臣谒见皇帝，要先请安“送天喜”。然后脱下官服，“易花衣”，以红绢悬于当胸。痘神娘娘的偶像又被从大高殿迎到养心殿中供奉，为病危的皇帝祈福。“王贝勒及内务府诸臣皆有执事，宫内皆挂红联，内监无职者皆红衣也。”然而一切仪式终究没能救回同治皇帝的命。
这里人们不禁会问，按照清宫的阿哥种痘制度，同治皇帝应该是种过痘的，为什么还会死于天花？同时，人们又会想起同治皇帝的父亲咸丰皇帝，他也曾受到过天花的袭击，脸上留下了永久性的瘢痕。父子两个人都遭受过痘神的袭击，一死一伤，原因何在？对于这一疑问，现存两种说法，一种认为：两个人做阿哥时，都种过痘，但显然没有起到作用。毕竟传统的种痘方法并不能做到百分之百地有效。另外还有一种说法，就是宫中阿哥种痘制度在嘉庆以后已形同虚设，同治皇帝，甚至他的父亲咸丰皇帝，做阿哥时很可能并没有真正的种过痘。从现存的清代档案保存情况来看，乾隆以后阿哥种痘的记录无一所见，如果不是佚失的话，很容易使人对乾隆之后宫中阿哥种痘制度的执行产生怀疑。
同治皇帝之死还引出了另外一个话题，就是进步与落后。中国传统的种痘疫苗法，一度在世界上处于领先地位。据记载，康熙时期，俄罗斯曾派人专门到中国学习种痘法。后来这种方法又由土耳其传入了欧洲。１７８６年，英国人詹纳在它的基础上发明了詹纳法，也就是后来的牛痘疫苗法。这种先进的牛痘法嘉庆年间已传入中国，但官方推行的还是传统的种痘法。如果当时清政府善于引进学习，将先进的牛痘疫苗法引进宫中，也许同治皇帝就不会死了。保守就意味着落后。据此，某种意义上说，同治死于天花，毋宁说是死于落后。