和珅一步登天，朝野内外有不少人是不服气的。如大学士云贵总督李侍尧，出身名门，精明干练，史称“短小精敏，过目成诵，见僚属，数语即辨其才否。拥几高坐，语所治肥瘠利害，或及其阴事，若亲见，人皆悚惧。”因此，深受乾隆信任，历任要职。他本人也颇为自傲，以“年老位高，平日儿畜和珅”，根本不把和珅当回事。和珅本来就是小人，为人“阴毒，少有嫌隙，必致中伤”，李侍尧既然主动去得罪他，他就一定要伺机报复。机会很快来了，当前任贵州按察使海宁改任奉天府尹入京谢恩时，和珅打听到李侍尧有贪纵营私情状，就鼓动他奏参。乾隆四十五年（１７８０）正月，和珅领命与刑部侍郎喀宁阿前往云南查办该案。和珅把这个案子办得很漂亮，一到云南，即拘审李侍尧的管家，取得实据，很快就迫使李侍尧不得不低头认罪，奉旨逮送京师议处。随后，和珅又奏陈云南吏治废弛，州县多有亏空，需要彻底清理整顿，得到乾隆赞许，本欲即任其为云贵总督，但考虑到该案是他查办的，有些不便，遂改用另一亲信重臣福康安接任。三月，和珅在回京复命的途中即被提升为户部尚书。通过查办李侍尧一案，和珅不仅出了一口恶气，而且展示了自己的才干，突显了权势地位，可谓一举多得。
这年六月，乾隆御赐和珅六岁的儿子名丰绅殷德，并将自己最为宠爱的小女儿和孝公主许配于他，待年成婚。于是，三十一岁的和珅与七十岁的乾隆皇帝这对君臣主仆又成了儿女亲家，关系更为密切，和珅的地位更加巩固，这门亲事为和珅带来的政治与经济上的利益都是显而易见的。乾隆五十四年（１７８９）十一月，和孝公主与丰绅殷德成婚时，乾隆皇帝给了女儿、女婿极为丰厚的赏赐，而且文武百官拜辞于公主轿前，致贺于和珅府中，使和珅风光无限。
乾隆不断为和珅提供各种出头露面的机会，而且无功受赏，有过不罚。四十六年（１７８１），甘肃苏四十三起义，进逼兰州。乾隆谕命在河南黄河工次的大学士阿桂就近前往甘肃办理，又命和珅带钦差大臣关防同往督师，并指示等阿桂到兰州三日后，和珅就交印回京。乾隆为了让和珅在军前建功，就以阿桂有疮疾所累，有意拖延他的行程，忽而让他“缓行暂住”，忽而让他“不必前往，著即回京”。不料和珅一到军中，就指挥失当，打了败仗，使军威大挫，而他却指责是将领不听调遣所致。数日后，阿桂赶到兰州，指挥布置，井井有条，局势马上改观。这时，和珅觉得丢了面子，又迟迟不肯回去。乾隆终于认识到和珅未历戎行，于军事不行，在阿桂的奏片上朱批道，前此所发谕旨“系因和珅迟到而又饰过而发，今既到彼，汝一人足矣，应即令和珅速
回。……阿桂宜在彼料理，和珅宜速来，早有旨矣，何须汝二人皆在彼乎？看此竟似和珅欲在彼，又错了。若再固执，更不成事体矣。”和珅拖了半个月，才灰溜溜地启程回京。乾隆派和珅这趟差事意味深长，却被和珅弄巧成拙。虽然乾隆在谕旨中也多次批评和珅，但却未给予任何处分。而同年十一月，又让和珅兼任了兵部尚书。
自乾隆四十四年（１７８０）领班军机大臣于敏中去世后，武英殿大学士阿桂就一直担任领班军机大臣。但乾隆知道和珅与阿桂关系不睦，所以常常让阿桂在外领兵，或查阅河塘工程，办理各种案件，于是军机处的实权就落在了和珅的手中，他俨然就成了军机处的领班。同时，和珅在朝中又极力打击异己，拉帮结派，不断膨胀其权力。和珅打击异己手腕高明，因其“柄政久，善伺高宗意，因以弄窃作威福。不附己者，伺隙激上怒陷之”，也就是借皇帝旨意以利其奸，自己往往不着痕迹。如大学士松筠“不为屈，遂久留边地”，不让他回京供职。和珅当朝，政以贿成，京外许多大小官吏皆出自和门，他培植心腹亲信也有数人。他的弟弟和琳，在其扶植下，数年之内由吏科给事中升至四川总督。军机大臣福长安，本是乾隆孝贤皇后之侄，家族显赫，被和珅拉拢过去，惟命是从，成为其最大的帮凶。其他如山东巡抚伊江阿只会巴结拍马，大学士苏凌阿老迈昏聩，只因对和珅忠心都被委以显爵要职。
当和珅势焰薰天的时候，朝中虽有人敢于碰硬，但根本撼不动他。早在乾隆五十一年（１７８６年）六月，御史曹锡宝就想以参劾和珅的家人刘全奢侈招摇入手，以期打开缺口，攻一攻和珅。但曹锡宝做事不密，将折稿拿给老乡吴省钦过目，希望他帮助润色。不料吴省钦正是和珅的亲信，连夜派人赶赴热河向在那里扈驾的和珅告密，使和珅预先采取了对策。结果，曹锡宝反而受到皇帝的诘难，有口难辩，最终落得个革职留任的处分。数年后，内阁学士尹壮图针对和珅创立议罪银的危害，上书建言，请求永停此例。和珅以其折中“商民半皆蹙额兴叹”一语激怒乾隆，抓住不放，让尹壮图到山西、直隶、山东、江苏各省去查验仓库，并与各督抚对质所交议罪银是否取自下属？结果可想而知，什么也查不出来，尹壮图只得自认虚诳，下刑部论罪，差点丢了性命。从此，别人也就敢怒而不敢言了。
民间流传着很多刘墉（即“刘罗锅”）、纪昀（晓岚）等智斗和珅的故事。其实，刘墉（比和珅大三十岁）、纪昀（比和珅大二十六岁）两人在朝中虽居高位，但一直没有担任过军机大臣进入中枢，而且乾隆还批评刘墉遇事模棱圆滑、纪昀读书不明事理，他们都不可能与和珅有多少直接碰撞，档案和正史中也没有这方面的记载。和珅遇到的真正对手是其在军机处的几位同僚。领班军机大臣大学士阿桂（比和珅大三十三岁），出将入相，德高望重，对和珅总是不理不睬，一同上朝时则远离和珅站立。和珅一直嫉恨他，但因乾隆对阿桂信任倚重，搬不倒他。于是，有时就有意上前套近乎，阿桂也不买帐。大学士王杰（比和珅大二十五岁），为乾隆二十六年状元，学问优长，刚直清廉，遇事坚持原则，始终与和珅保持着一定距离。一天，王杰下朝后回到值房，正在独坐沉思，和珅走了进来，拉着王杰的手，对这位年近七旬的老前辈开了一句玩笑：“你的手怎么这么柔软呀？”王杰马上抽回手，正色回敬道：“王杰手虽好，但不能搂钱！”和珅一下臊了个大红脸。从此，对王杰恨之入骨。但因乾隆对王杰知之甚深，“和珅虽厌之而不能去”。尚书董诰（比和珅大九岁），书、画俱为乾隆赏识，正直敢言，有古大臣之风，“与王杰搘柱其间”，和珅也排挤不动。正邪不两立，最终在军机处形成了一种奇怪的局面，每天上班，军机处大臣五人竟然不在一起办公，只有阿桂一个人在隆宗门内军机处值房，王杰与董诰在南书房，福长安在内务府造办处，和珅或在内右门内房间，或在隆宗门外靠近造办处的房间，即使随皇上在圆明园，仍不在一处办公。为此，御史钱沣曾专门上折奏请恢复旧规，让军机处大臣们集中在一处办公，遇事好商量，也免得司员们来回奔走请示，实际上矛头就是冲着和珅的。乾隆虽然朱批“所奏是”，但也不了了之。和珅嫌钱沣多事，此后“凡遇劳苦事多委之”，没多久就把钱沣累死了。