发生在武帝晚年的巫蛊案，是西汉时期非常重大的历史事件。此案引起了汉武帝晚期政治的重大转变。但是，为什么会发生此案，则一直扑朔迷离，异说纷纭，成为武帝一生历史中的一个巨谜。宋洪迈《容斋续笔》即云：“汉世巫蛊之祸，虽起于江充，然事会之来，盖有不可晓者。”
什么是巫蛊？“巫蛊”二字历来不见达诂。说者或牵扯《易》之蛊卦，（易卦之蛊，乃故老之故的借文，与巫蛊并不相干。）皆妄不足论。蛊，即蛊惑。蛊之古音通鬼，（《说文》：“臬桀死之鬼亦为蛊。”）又通诅，是一种诅咒之术。所谓“巫蛊”，即巫鬼之术或巫诅（咒）之术也。《汉书》谓巫蛊起自胡巫。巫蛊之术，其源实来自匈奴民族所信之萨满巫术。（萨满，女真语，指巫师巫术。《三朝北盟会编》：“珊蛮（萨满）者，女真语巫妪也，以其变通如神。”其来源则甚古老，为北狄、东胡（通古斯）民族所普遍信仰。）
巫蛊之术的具体方法，就是以桐木制作小偶人，上面写上被诅咒者的名字，生辰八字等，然后施以魔法和诅咒，将其埋放到被诅咒者的住处或近旁。行此术者相信，经过这样的魔法，被诅咒者的灵魂就可以被控制或摄取。
战国晚期及汉代，由于民族的迁移与混合，巫术之风浸染中原，逐步由下层流行至上层。战国后期著名的邹衍就是一位大巫。武帝时的大儒董仲舒著《春秋繁露》，书中也有五行及祈雨巫术。儒家一向以理性见称，但汉儒则多信巫术。可见其时巫风浸润之广。武帝元光年间，皇后陈阿娇失宠，曾使用巫蛊之术诅咒其情敌卫子夫。武帝觉知后将她废黜，女巫楚服及宫人牵连被诛者三百余人。（ 《史记·外戚世家》记载，“（陈皇后）闻卫子夫大幸，恚，几死者数矣。上愈怒。陈皇后挟妇人媚道，其事颇觉，于是废陈皇后，而立卫子夫为皇后。”所谓“挟妇人媚道”，司马贞《索隐》：“《汉书》云：‘女子楚服等坐为皇后咒诅，大逆无道，相连诛者三百人。’”）但其案影响尚较小。
而起于征和元年十一月的巫蛊之祸，则延绵数年，牵连诛死者有皇太子、卫皇后，公孙贺及刘屈氂二丞相，诸邑、阳石二公主及三皇孙，还牵涉到许多公卿大臣和重要人物，如江充、韩说、章赣、苏文、石德、赵破奴、任安、暴胜之、田仁、朱安世、商丘成、张富昌、李寿、马通、马何罗、景建等，都城长安在这次政治动乱中致死者数以万计。其结果，导致了汉帝国统治上层一次严重的政治危机，酿成武帝后期政局空前之巨变。
巫蛊之乱的发生，包括四个阶段：
（1）酝酿和准备
（2）事件的触发
（3）矛盾激化为京城动乱
（4）平反与清洗
武帝天汉年间，国内流行疫病。这种疫病最初可能来自匈奴发动的生物战。由于汉武帝不断对匈奴发动大规模战略进攻，匈奴王庭远迁漠北。为阻挡汉军，匈奴使用“胡巫”的萨满巫术。这种巫术的“诅军”方法之一，是将疫马、牛、羊埋到汉军经过的水头水源上，或将染有烈性病毒的疫马施放给汉军，使汉军人畜染疫。（《汉书·西域传》及注）疫病随归师传回长安。一代名将霍去病在28岁的青壮之年早夭，肯定是由于染上了不治的疫病。（元狩年后，匈奴连续数位单于均以青壮年短命早夭，可能也是死于疫病。汉昭帝也仅二十一岁就病死。）
武帝中后期以后疫病流行国中。（张华《博物志》记：汉武帝时，弱水沙土西国有人乘毛车以渡弱水来献香者，帝谓是常香，非中国之所乏，不礼其使。留久之，帝幸上林苑，西使千乘舆闻，并奏其香。帝取之，看大如燕卵，三枚，与枣相似。帝不悦，以付外库。后长安中大疫，宫中皆疫病。帝不举乐，西使乞见，请烧所贡香一枚，以辟疫气。帝不得已听之，宫中病者登日并差。长安中百里咸闻香气。）汉宫人多染疫者。武帝晚年也染疫多病。“上春秋高，意多所恶”，又 “以为左右皆为蛊道祝诅。”怀疑自己中了巫蛊之术。
《汉书·武帝纪》记：天汉二年（公元前99年），“秋，止禁巫祠道中者，大搜。”所谓“大搜”，臣瓒以为：“‘搜’，谓索奸人也。”晋灼注：“搜‘巫蛊’也。”
巫蛊之案是在疾疫流行的这样一种背景上发生的。
巫蛊之案的第一个受害者，是战功卓著的名将公孙敖家族。公孙敖是卫青好友，参与过多次对匈奴远征，封侯。太始元年春正月，公孙敖坐妻为巫蛊，腰斩。
征和二年（公元前91年），又有人举报丞相公孙贺的儿子公孙敬声以巫蛊之术诅咒皇帝。
公孙贺武士出身，青年时代是卫青的好友，曾多次追随卫青征伐匈奴，以战功封侯。他娶卫子夫之姊君孺为妻，与汉武帝有连襟之亲，因而一度深受重用。先为太仆，太初二年（前103年）继石庆为丞相。而他的儿子公孙敬声则接替了其太仆的职务，父子并居公卿位，一时宠贵莫比。
但公孙敬声“将家族亲贵之势”，“骄奢不奉法”，擅自挪用“北军钱千九百万”，案发后被捕。公孙贺向武帝请求以立功赎子罪，自请追捕早被通缉但一直未归案的阳陵大侠朱安世以交换儿子。
朱安世被公孙贺捕得后，仰天大笑，说：你杀我一个，我灭你一族。于是自狱中上书首告，“举报敬声与阳石公主私通，及使人巫祭诅上，于皇宫甘泉驰道埋偶人，祝诅皇帝有恶言。”
根据举报，武帝诏公孙贺全家“下有司案验于皇宫，穷治所犯。”
这就是巫蛊之案的缘起。受公孙贺之案牵连的有诸邑公主、阳石公主以及卫青的儿子长平侯卫伉。
“征和二年春正月，丞相贺下狱。”“父子死狱中，全家灭族”。（《汉书 公孙贺传》）公孙贺妻是卫皇后之姊、是卫青的姐夫。阳石公主是武帝与卫皇后所生的女儿。数月后，卫皇后女“诸邑公主、阳石公主皆坐‘巫蛊’死”。
公孙贺一案，遂成为点燃巫蛊大案和长安政变的导火索。
在纠治公孙贺案时，武帝已染病。“时上疾，避暑甘泉宫”，长安“独皇后、太子在”。但是，武帝却不信任他们，而把纠治公孙贺案的责任，全权委托给了新任丞相刘屈氂和御史章赣。具体察办此案的则是一个政治背景复杂可疑的宠臣江充。
江充是赵国邯郸人，本出身于市井无赖。年轻时他将貌美的妹妹嫁给赵太子刘丹而成为赵王的座上客。后又与赵太子发生龌龊，即入长安诣阙举报太子丹有种种不法事。
武帝劾治刘姓诸王及家属极严，根据江充的举报，赵太子获罪死狱中。汉武帝赞许江充，任命他以谒者的官职出使匈奴。出使前武帝曾问他出使时作何计划，他说一切随机应变。江充在匈奴中活动了近一年。归后得到重用，武帝委任他担任钦差无定所的检查官“直指绣衣使者”，负责京师治安，“督三辅盗贼，禁察逾制”。
在任上，江充严厉劾察亲王贵戚及其子弟，敢于碰硬，因此深得武帝赏识。“上以充忠直，奉法不阿，所言中意。”例如，江充曾将在驰道中奔驰的武帝之姑馆陶长公主的车骑“尽劾没入官”。又曾惩办在御用驰道中疾驰的太子家使。太子亲自出面说情，江充也不给面子。
公孙贺案结束后，武帝为疫病所困，长居远离长安的甘泉宫中。江充目睹武帝已年老，怕他死后太子继皇位报复自己，在丞相刘屈氂的支持下，决定借公孙贺一案罗织陷害太子和卫皇后。《汉书·江充传》记：“（江充）奏言上疾祟在‘巫蛊’”。“于是上以充为使者治巫蛊。”他面见武帝，说武帝生病的原因是由于遭受巫蛊。于是武帝授权江充成立专案，对“巫蛊”作进一步调查。
案子愈查愈大，以致武帝“疑左右皆为蛊祝诅”。江充乘机指使胡巫檀何欺骗武帝说：“皇宫中大有蛊气，不除之，上疾终不差（病不愈）。”武帝相信其言，指令江充入宫穷治，又派按道侯韩说、御史章赣、黄门（宦者）苏文等协助江充督办。
江充接受在长安大规模调查“巫蛊”一案的指令后，“知上意”久已不满卫氏集团，于是任用了一批来自匈奴和西域的“胡巫”。值得注意的是，这些胡巫多来自汉朝的敌国匈奴。“胡巫”与江充相勾结，罗织陷害，株连牵引数万人，通过查“巫蛊”，把一个长安城搞得乌烟瘴气。最终，则将调查矛头引向皇宫中的卫太子和卫皇后。《汉书》记：
“充将胡巫掘地求偶人，捕蛊及夜视，视鬼，染污令有处，辄收捕验治，烧铁钳灼，强服之。民转相诬以巫蛊，吏辄劾以大逆无道，坐而死者前后数万人。”
江充亲自带领胡巫入宫搜查。“入宫至省中，坏御坐掘地。”“充先治后宫希幸夫人，以次及皇后、太子宫，掘地纵横，太子、皇后无复施床处。”
结果，江充果真在太子宫中掘出了桐木人和写有咒语的帛书，他得意洋洋地宣告：“于太子宫得木人尤多，又有帛书，所言不道，当奏闻。”
其实，太子宫及皇宫中所发现的巫偶，全部都是江充指使胡巫及宫人所预先设置。《汉书》颜师古注引“《三辅旧事》云：‘（江）充使胡巫作而埋之。’” “张晏曰：‘（江）充捕巫蛊及夜祭祠祝诅者，令胡巫视鬼，诈以酒辍地，令有处也。’师古曰：‘捕夜祠及视鬼之人，而（江）充遣巫污染地上，为祠祭之处，以诬其人也。’（《汉书·武五子传·戾太子刘据》记：
“（江）充典治‘巫蛊’，既知上意，白言宫中有蛊气，入宫至省中，坏御座掘地。上使按道侯韩说、御史章赣、黄门苏文等助充。充遂至太子宫掘蛊，得桐木人。”王先谦《汉书补注》：“掘得桐人六枚，尽以针刺之。”）
眼看冤案就要罗织到自己和母亲卫皇后身上，太子情急，乃征求左右幕僚的意见。太子少傅石德劝刘据诛杀江充。他说：
“先前的公孙贺父子、两位公主及卫伉家人都已受陷害被杀。现在胡巫又来陷害太子，已挖到了木偶。皇上不会知道这是胡巫所设置，会认为我们真在诅咒他，我们无法自白洗清。我们与其坐而等死，不如动手杀掉江充和胡巫。难道太子忘掉前朝秦始皇的太子胡亥受冤屈而死的事情了吗？”
［“前丞相父子、两公主及卫氏皆已坐此，今巫与使者掘地得征验，上不知巫置之邪，将实有也，无以自明。
可矫以节收捕（江）充等系狱，穷治其奸诈。且上疾在甘泉，皇后及家吏请问皆不报，上存亡未可知。而奸臣如此，太子将不念秦扶苏事耶？］
石德用秦太子扶苏的悲剧警告刘据，并指出卫皇后及太子都已失去武帝信任。太子回答师傅：“我是皇上的儿子，不能这样擅自去做。我还要见皇上陈情。吾人子，安得擅诛；不如归谢，幸得无罪。”
太子仍想面见武帝，陈情辩白。但是，太子晋见武帝的途径早已被江充封堵。而江充则通过他们不断诬陷太子，向武帝报告太子要造反且“反形已具”。
当发现自己已无可能面见皇帝后，面临生与死的选择，刘据不得不采信了石德的话，下决心除掉江充。“征和二年七月壬午，乃使客为使者收捕（江）充等。”发使前，太子调动了宫廷卫队，“具白皇后，以皇后印信发中厩车载射士，出武库兵，发长乐宫卫，告令百官曰江充反。”太子命客诈称武帝使者，带兵将江充逮捕，江充的助手按道侯韩说拒捕被杀死。
太子将全部怒火集中于江充，亲自监临，将其斩首。“乃斩江充以徇，炙胡巫上林中。”临刑前，他责斥江充：“赵虏！乱乃国王父子不足邪！乃复乱吾父子邪！”与此同时，又将协助江充制造巫蛊案的胡巫烧死于上林苑中。（颜师古注：“服虔曰：作‘巫蛊’之胡人也。炙，烧也。”“胡巫受（江）充意指，妄作蛊状，太子特忿，且欲得其情实，故以火炙之，使毒痛耳。”）
匈奴背景的胡巫在巫蛊一案中扮演了一种神秘而重要的角色。他们是否具有政治背景，史未明言，我们今日也难以深考。但是，通过胡巫所带来的具有神秘主义特征的萨满巫术，介入上层权争，乃是巫蛊之案的显著特色。
江充的另一个助手御史章赣在混乱中受伤突围，逃到甘泉宫向武帝告变。
太子杀掉江充后，并没有就此罢手。他派兵攻入丞相府，去捉拿幕后指使江充的丞相刘屈氂。
但是，刘屈氂逃脱了。他派右丞相（丞相长史）乘驿站车马直奔甘泉宫向武帝告变。
整个事件的最高潮，是卫太子、皇后卫子夫母子遭遇的悲剧。
武帝在甘泉宫起初听到章赣等来告变，尚不认为是太子发动叛乱，而认为可能是江充逼太子过甚，所以太子杀掉了江充。直到丞相刘屈氂来报，他才相信太子实际是谋反叛乱，可能要篡位夺权。
于是，武帝下令丞相刘屈氂率正规军杀回长安，讨伐太子。武帝为此赐玺书说：“捕斩反者，自有赏罚。以牛车为橹，毋接短兵，多杀伤士众。坚闭城门，毋令反者得出。”
接着，武帝本人也由甘泉宫来至长安城西的建章宫，亲自指挥对太子的军事行动。武帝下诏发三辅近县兵马以及朝中二千石以下官员，统由丞相统帅，讨伐太子。并遣使收缴卫皇后玺绶，迫使皇后卫子夫含愤自杀。
太子除长安宫中卫队外，手中并无正规军队。他曾派人调任安指挥的北营军马，但任安接受调令后却紧闭营门，拒绝出兵。（任安也是卫青旧部将领。由于他接受了太子的调令，尽管没有出兵，武帝认为他首鼠两端，后来还是杀了他。临死前他曾写信给好友司马迁求救，司马迁回信即著名的《报任安书》。）太子手中无军队，只能以皇帝名义“矫制”释放长安中都官狱中关押的数万罪徒，散给武库兵器，命石德统帅，与刘屈氂指挥的正规军对战。
卫太子以仁善知名，在民间是比较得人心的。他杀江充的举动得到长安市民的支持，许多市民参与了太子的军队。太子军与丞相刘屈氂率领的政府军“合战五日，死者数万人（《汉书·刘屈嫠传》），一时间，长安城内，刀光剑影，杀声震天，血肉纷飞。经过五天的动乱和厮杀，太子被击败，不得不逃离长安。汉武帝下旨严令各地缉拿。
太子带着家人逃亡至湖县（今河南灵宝西），藏在泉坞里一户友人家。主人家贫，让家人织草鞋，“卖屦以给太子。”为了生计，太子使人去寻觅一个富裕的故人，结果被朝廷派出的密探发觉，太子遭到地方官吏的围捕。县卒张富昌破门而入，太子不愿被捕后遭受小吏的欺辱，“入室距户自经”。其友人与来兵格斗而被杀害，跟随太子的两个皇孙也在混乱中被杀死。捕太子的地方官新安令史李寿及张富昌皆因此立功封侯。
此一事变的结果，是整个卫皇后家族及其与武帝所生的几乎所有儿女、孙子，除太子之孙刘病已被侥幸隐藏获救外，尽皆死于非命。