毛泽东在井冈山和江西苏区干得有声有色，根据地的人、兵、枪越来越多，地盘和影响越来越大。蒋介石很快意识到毛泽东的崛起将成为他主宰中国的大患，但是他连续四次发动的围剿都失败了。
不幸的是，毛泽东行之有效的防御措施，始终不为当时党内掌握中央领导权的人接受。他们坚信山沟里出不了马列主义，担心毛泽东这样做会把党和革命引人歧途。但是处于地下状态的上海党中央根本无法有效指挥远在江苏苏区的毛泽东，毛泽东只是消极地参加李立三从上海发动的城市攻势，而把主要精力用于扩大苏区的红军。毛泽东在苏区的威望越来越高，而来自上头的指责也就越来越多。李立三批评毛泽东：有整个的路线，完全与中央不同，李德和博古嘲笑毛泽东是个“无知的乡巴佬”，米夫和王明说朱、毛不过是《水浒传》中所写的“绿林好汉”。毛绎东受到接二连三的排斥和打击，先后被开除出中央政治局，撤销其苏区中央局书记和红军总政委的职务，最后只剩下一个苏维埃主席的空头衔，在政治和军事上毫无发言权。政治局开会很少通知他，他亲手创造的一切都落到李德和博古手里。后来还有人要他去苏联“治病”，不让他参加长征。长征开始前有人给毛泽东看了一份留守人员名单，许多与他亲近的人都在名单上，与毛泽东的关系成为留在苏区的特许证。毛泽东受到的打击是可想而知的，连发放供应物品的后勤人员也对他另眼相看。索尔兹伯里说，“假如1934 年有人要把毛干掉，那并没有什么奇怪”①。
毛泽东没有去苏联养病，也没有躺下来叹气，而是静观形势的发展。王明上台之后，用他们的那一套全线进攻的冒险政策来代替毛泽东的“游击主义”，结果导致第五次反围剿的失败，革命受到惨重损失，毛泽东在苏区苦心经营多年的成果全被断送。红军被迫进行长征。然而，红军左冲右突，老也摆脱不了被动挨打的局面。湘江之战，死伤过半，形势已经恶化到危及整个红军和党的生存的程度。
后来到了延安，有人问毛泽东：“反对‘左’倾路线的斗争为什么不早点进行？那样可以使根据地和红军少受损失。”毛泽东说：怕不能。因为事物有一个发展过程，错误有一暴露过程。如果早一两年，譬如说，五次反围剿初期，虽然已经看出教条主义的错误，但是他们还能迷惑不少干部和部分群众。如果那时就和他们进行斗争，那么党内会发生分裂，将对革命不利。只有经过五次反围剿战争和长征第一阶段的严重损失的反面教育，绝大部分干部的觉悟才得以提高，认识才会一致。在这样的条件下，才能瓜熟蒂落，水到渠成。
在两年前，当上级撤销毛泽东的红军总政委职务时，毛泽东就对周恩来留了一句话：“需要我的时候，打个招呼，我就来。”湘江惨败之后，指挥员之间的争论越来越激烈。血的教训使人们相信还是毛泽东正确，处在生死关头的红军指战员和党的干部重新把目光投向他，于是毛泽东活跃起来了。用第五次反围剿以来一系列惨败的事实，向错误路线发起了反攻。他躺在担架上，虽然行动不便，但不像李德和博古那样固执。玉稼祥当时也躺在担架上，面临着死亡的威胁。张闻天是个宽厚的理论家，当时根本提不出什么可以挽救全局的好办法。毛泽东不停地同这两个人交谈，做他们的思想工作。不多久，两人便与他取得了一致意见，形成“三人核心”。政治局的另一重要人物周恩来，对李德的瞎指挥早有意见，很容易站到毛泽东一边。这样，李德和博古反而被孤立起来了。毛泽东的意见在遵义会议上一举获得多数支持。李德和博古尽管还留在政治局常委中，但当时至关重要的军事指挥权已转交到由周恩来、王稼祥和毛泽东组成的三人小组手上。当然这三个人中最有办法的还是毛泽东。毛泽东运用他娴熟的游击战术，很快使红军摆脱了被动挨打的局面，并一步一步地把中央红军带出长征险境，为这支幸存的队伍找到了北上抗日的出路。
长征这一历史上罕见的难关不但没有难住毛泽东，反而把他推上了历史舞台。长征结束后，毛泽东称长征为宣言书、宣传队、播种机，其实长征开始时谁也没有想到这些。那时人们所感到的只是一场革命遭到惨败后的大撤退，其失败情绪并不亚于1927 年。谁也没有想到这次无可奈何的撤退和转移，在毛泽东的手上，竟造成了一次中国革命的新转机。毛泽东以其非凡的谋略和胆识，使一支快要重演石达开悲剧的队伍绝处逢生。到了陕北，更是确立了毛泽东在党内的领导地位。而这一切，与当时的“左”倾路线欲置毛泽东于死地不无关系。
①哈里森·索尔兹伯里《长江——前所未闻的故事》。