毛泽民原是要去苏联治病的，留在新疆后，没日没夜地工作，使胃病越来越严重，哮喘病也不时发作，同时还得了心脏病。他每天的饭量越来越少，身体越来越虚弱。1939年5月间，组织上给了他8个月的假，让他去苏联养病，这时与他同枕而眠的妻子钱希钧没能一起同行。看来，他们间的思想已出现了裂隙。
毛泽民在苏联休息治疗8个月后，身体状况有所好转，但当时采取的是保守疗法，胃病并没有得到根治。1940年初，他又回到了新疆。离开莫斯科时，刚好老熟人杨至成也要经东北回延安。杨至成看他气色仍不太好，劝他也从东北回延安。毛泽民婉言谢绝，执意回到了他所深深热爱的新疆。
毛泽民赴苏期间，新疆的情况发生了一些变化。
原中共代表、八路军驻新疆办事处负责人邓发已经回到延安，由陈潭秋接替邓发的职务。毛泽民的妻子钱希钧自到新疆后就与毛泽民分居，1939年冬又调回延安，并和毛泽民离了婚。
新疆督办盛世才，随着自己地位的巩固，对共产党人的态度也由暗地的戒备变为逐渐公开的限制。1939年冬，他发布所谓防止“敌探汉奸”破坏的通告，实际是要加紧对共产党人进行监视。几乎每个共产党人身边，都安排了由他亲自掌握的特工人员。这年冬，盛世才还派出视察团去南疆，去和各县的公安局长和县长面授机宜，这些人都是他的亲信。他最担心的是共产党在新疆发展势力，威胁他的统治。
毛泽民回到新疆后，继续在财政厅工作。在此后的一年多时间里，他整顿了全疆税收，调整了税赋，既减轻了贫苦农牧民的负担，又增加了税费收入。他还对原来混乱不清的田赋，进行了重新核实，堵塞了一些隐瞒土地房产的巴依老爷们偷漏田产赋税的漏洞……
尽管做了这么多工作，盛世才对毛泽民却越来越欲去之而后快，原因不是别的，就是因为毛泽民的做法，触犯了盛世才的根本利益。看看全疆的财政状况逐步好转，盛世才借口毛泽民身体不好，需要半日休息，于1941年7月30日将他调离了财政厅，改任民政厅厅长。
民政厅原来是省公安处把持的部门。盛世才和治安处长李英奇，在其中安排了不少特务。毛泽民到民政厅工作，实际上是被置于特务们的严密监视之下。
是金子就要闪光。共产党员不管在哪里工作，都要为各族人民谋利益。毛泽民到民政厅后，照样拖着病躯为解除新疆各族人民的疾苦而奔忙。
穷人中的鳏寡孤独和老弱病残，是社会最底层的人们，最为可怜，最需要社会的关心和帮助，是民政工作的主要对象之一。毛泽民最同情这些人的遭遇，上任后首先把目光投向了他们。
8月上旬的一天，毛泽民顶着炎热的夏日，来到一所破败的救济院里，看望这里的老人们。他看到这里房屋破旧，设备简陋，老人们吃饭没有桌凳，伙房里没有几件像样的厨具，老人们个个衣衫褴褛，面容憔悴，整个救济院简直就是一个难民收容所……
看到这里，毛泽民忍不住流下了眼泪。他拉着老人们的手，一个一个地询问老人们的情况，征询他们的意见和要求。
他一个救济院一个救济院地跑，情况了解清楚了，一份《各区、县救济院整顿大纲》也拟定颁布了。这份大纲，对于全疆救济院的分布、收容贫民的标准、生产工作项目、经费给养保障以及对救济院贫民的政治教育和文化娱乐等，都做出了明确规定。接着，毛泽民又提出并签发了《救济院贫民管理及办事细则》，对各救济院的房屋修缮、购置被褥毛毡、缝制院民服装以及开展力所能及的生产经营增加收入、保障经费等，提出了具体要求。
新疆的救济院作为一项社会福利事业，办起了多年，但是从来没有人像毛泽民这样对救济院贫民这么关心，工作做得这么细致，救济院的老人孩子们，开始享受到了人世间的温暖。按照毛泽民提出的要求，全疆共整顿和新建了17个救济院，共收容鳏寡孤贫和残疾人三四千人。
毛泽民任民政厅长期间，还为新疆各族人民在政治上争得了一份民主权利。这就是制定和颁布《新疆省区、村制组织章程》，废除农官乡约制，让农牧民民主选举区、村长。
毛泽民知道，要了解农牧民的痛苦，就必须让基层政权掌握在同情百姓、办事公道的人手中。这时，盛世才还未撕破假面具。在广大群众的强烈要求下，经过与盛世才的一番斗争，盛世才被迫同意毛泽民的意见，对基层政权组织进行改革，实行民主选举区、村长。于是，1941年11月1日，由毛泽民起草拟定的《新疆省区、村制组织章程》正式颁布实施。
按照《章程》规定，在毛泽民领导之下，一个民主选举区、村长的热潮在天山南北兴起。农牧民们眼睛最亮，谁个好，谁个劣，谁能为农牧民办事，谁最会欺凌百姓，都看得清清楚楚。《章程》赋予了他们选择区、村长的民主权力。那些一贯欺压百姓的地主巴依、流氓恶棍们，一个个都耷拉下了脑袋———谁还会投票选举他们呢？那些素孚众望、办事公正、忠实于大众利益的人，被农牧民们推上了区、村长的位置。
在改革基层政权组织、民主选举区、村长的基础上，毛泽民又领导开展了建立县政务委员会的工作。全疆各县都先后建立了政务委员会，使县级组织的权力置于政务委员会集体监督之下，在一定程度上防止了县级行政长官独断专行弊端的产生。毛泽民还大力提倡深入清廉的工作作风。他自己做出表率，深入基层轻车简从，从不前呼后拥给基层和百姓增加麻烦，发现问题及时解决，从不拖拖拉拉。不少县级政府官员受到他的影响，改变了脱离群众的官僚作风。
1942年春末夏初的一天，毛泽民正伏案工作，忽然得知：新疆西部各县发生大面积斑疹伤寒。这是一种烈性传染病，死亡率很高，如不迅速扑灭将严重威胁新疆各族人民的健康和生命。毛泽民心急如焚，立即组织医疗队奔赴疫区，自己也亲自指挥各地卫生防疫。由于工作过于紧张劳累，他终于又病倒了。
毛泽民躺在病床上，心里想的却是疫区的情况。他强忍着心慌、气喘的痛苦，避开医务人员，趴在枕头上，吃力地写了一封给全疆医务人员的指示信。信中对全疆医疗工作中存在的问题作了分析，指出了解决的方法，提出了加强卫生防疫工作的具体措施。当医务人员们得知这封信是周厅长趴在病床上断断续续写下的时候，无不受到感动。
躺在病床上的毛泽民坚持着指挥这场扑灭疫情的特殊战斗。当疫情基本上被控制的消息传来时，毛泽民那蜡黄的脸上才露出笑容。为了使各级政府从这次疫情暴发中吸取教训，进一步重视和加强卫生防疫工作，提高人民群众的健康水平，毛泽民在疫情扑灭后不久，又亲自为《新疆日报》撰写了一篇专门论述这一问题的文章。报社的工作人员在编发这篇文章时，都非常感动，社长当即决定压下报社已写好的社论不发，而将毛泽民的文章作为“代社论”在头版发表。
大凡热情关心帮助别人的人，对自己却往往不关心。毛泽民也是这样。不用说他长期带病工作，很少休息，就是吃穿用等方面，也十分节省。他用的一只旧皮箱，是1937年和钱希钧在上海时廉价买的。头上戴的一顶皮帽子，也是在上海时买的。到新疆后，他几乎没有添置什么像样的东西。吃的也很简单，能吃饱就行。其实，他的胃不好，每餐吃的东西都很少。他喜欢吃泡菜，常常自己动手腌制，有时还将腌制好的泡菜送给别人品尝。他一直保持着不吸烟不喝酒的习惯。喝茶倒是他的嗜好，如同毛泽东那样，连茶叶都要用手指从茶杯里抠出吃掉。他的不菲的薪水呢，大部分用来资助了别人。
与钱希钧协议离婚后，1940年5月间，毛泽民与朱旦华结婚。朱旦华原名姚秀霞，后改名叫朱家农，到新疆时改用现名。她在“迪化女中”任教导主任，后担任新疆省妇女协会总会秘书长兼宣传部长，是一位能干的女同志。他们的婚礼很热闹，但很简朴，什么也没有添置，两个简单的行李搬在一起就是。婚后，他们互相勉励，互相关心，感情笃深。1941年2月他们的儿子毛远新出生了。
中年得子，毛泽民说不出有多高兴。