万历二十九年（1601）十月，朱常洛正式立为太子。然而，皇三子朱常洵仍未离京之国，宫廷中的明争暗斗仍然继续。
皇太子：梃击案
朱常洛被册封为皇太子的时候，已20岁。次年，皇太子纳郭氏为皇太子妃。这在明朝历代的皇帝中，结婚已相当的晚了。一般明代皇帝的结婚年龄，多半在16岁左右。朱常洛万历十三年始出阁讲学接受教育，21岁始婚，可见神宗对他的冷淡。因此，婚后的皇太子移居慈庆宫，一则与母亲王氏隔离，难以往来；二则受神宗的冷落，境遇并不很好。王氏居景阳宫，且眼睛患白内障，几近失明。万历三十九年（1611），王氏病危。朱常洛前往探视，只见宫前门庭冷落。王氏听到儿子朱常洛的声音，用手抚摸着儿子，不禁凄然而泣，说："儿长大如此，我死何憾！"朱常洛及左右皆泪下如雨。母亲死时，朱常洛已有五子，后来的思宗朱由检亦已出生。然而，获得太子名份以及生下皇孙，并不能改变朱常洛的境遇。东宫的防卫也非常松弛，侍卫仅寥寥数人。宫中的太监也多因东宫门庭冷落而告假而去。万历四十三年（1615），慈庆宫遂发生梃（ｔǐｎɡ）击一案。
万历四十三年（1615）五月初四日黄昏时分，一个陌生男子手持枣木棍闯入慈庆宫，打伤守门的老太监，直奔前殿檐下。太子内侍韩本用闻讯赶到，与同来的七八名太监将陌生男子擒获，交由东华门的守卫指挥使朱雄收监。第二天，朱常洛将此事告知神宗。皇帝立即派人提问。当天，御史刘廷元就将讯问的结果奏报给皇帝：闯宫的男子名叫张差，是蓟州井儿峪（ｙù）的百姓，语言颠三倒四，看起来有点颠狂，话里头常提到"吃斋讨封"等语，但又有些狡猾，看来要认真审问。初十日，刑部郎中胡士相等官员对张差的审问结果是：张差因被人烧了柴草，要来京城申冤，在城里乱闯，又受气颠狂，受人诳骗说拿一木棍可以当作冤状，然后乱跑，误入慈庆宫。前后两审的结果似乎有些不同，非但"吃斋讨封"的话头没有提起，连带狡黠的性格判断也没有了，变成纯粹的一个"疯颠"的结论。胡士相等人的处理意见是：按照在宫殿前射箭、放弹、投砖石伤人的法律，对张差问斩。但是，皇太子朱常洛在万历一朝中的地位及其安危，始终是一些正直的官员们所关心的。官员们不禁会想，慈庆宫虽然禁卫不严，但又怎么是一般人说进就进的呢？这背后肯定有隐情。刑部提牢主王之(cài)抱着这样的疑问，在牢中亲自审问张差。十一日，王之为牢中囚犯散发饭菜，见张差身强力壮，样子决不像疯颠之人。王之诱他："实招与饭，不招当饥死。"把饭放在张差的面前。张差低头，又说："不敢说。"于是，王之命牢中其他狱吏回避，只留两名狱卒在旁，亲自对他进行审问。张差的招供中说："张差小名张五儿，父张义病故。有马三舅、李外父，叫我跟不知名的老公，说：'事成与尔几亩地种！'老公骑马，小的跟走。初三歇燕角铺，初四到京。……到不知街道大宅子，一老公与我饭，说：'你先冲一遭，撞着一个，打杀一个，打杀了我们救得你！'领我由厚载门进到宫门上。守门阻我，我击之堕地。已而老公多，遂被缚。小爷福大。"照王之所录的这一段口供，则张差的行为是由太监指使，而且目标直指小爷（皇太子）。王之这一奏疏，遂掀起轩然大波。有敢说话的官员如陆大受，就开始影射背后指使之人必有"奸畹"，暗示此事是郑贵妃之父郑国泰所为。神宗对王之及陆大受的奏疏，皆留中不报。
参与调查此事的人越来越多。御史过庭训移文给蓟州知州戚延龄，调查张差此人的一贯表现。得到的回答是，张差确属疯颠之人。于是，诸臣都欲以"疯颠"二字定案。五月二十日，刑部郎中胡士相等官员再次提审张差。这一次，张差招供的内容更多了。张差说："马三舅名三道，李外父名守才，同在井儿峪居住。又有姊夫孔道住在本州城内。不知姓名老公，乃修铁瓦殿之庞保。不知街道大宅子，乃住朝外大宅之刘成。三舅、外父常往庞保处送炭，庞、刘在玉皇殿商量，和我三舅、外父逼着我来，说打上宫中，撞一个打一个，打小爷，吃也有，穿也有。刘成跟我来，领进去，又说：'你打了，我救得你。'"案情似乎比较清楚了，太监庞保、刘成是主使之人。然而，太监何以要杀太子朱常洛？幕后定然还有更深的主使者。庞保、刘成二人，都是郑贵妃翊坤宫的有权太监。明眼人一看都明白此事的究竟。这时候，大臣们所上的奏疏纷纷，其中多涉及外戚。当然，大臣们都没有直接指向郑国泰，然而郑国泰竟然按捺不住，在五月二十一日写了一个揭帖，表明自己的清白。这一举动，让给事中何士晋抓住了辫子。何士晋说："陆大受疏内虽有身犯奸畹凶锋之语，……并未直指国泰主谋。此时张差之口供未具，刑曹之勘疏未成，国泰岂不能从容少待，辄尔具揭张惶，人遂不能无疑。"郑国泰的一个愚蠢行为，直接将自己卷入此事，实是不打自招。郑贵妃的嫌疑从而更为明显了。
事情牵涉到郑贵妃，神宗遂不愿事态进一步扩大。郑贵妃则日夜向神宗哭泣。神宗深知此事牵涉到太子，非太子朱常洛不能解。于是，神宗命郑贵妃去见太子朱常洛。贵妃见太子后，"辨甚力"，极力为自己开脱，并向太子下拜。太子亦拜，且拜且泣，坐在旁边的神宗据说也"掩泣"，忍不住哭了出来。我们想，太子之泣，或是由于得不到父爱的关心而且身处危险的境地，感怀身世，不得不哭；而神宗之泣，或者是动了舔犊之情，毕竟朱常洛是自己的儿子。这件事，最后由皇帝带着皇太子、皇孙、皇孙女一起面见大臣们而了结。五月二十八日，皇帝在慈宁宫慈圣太后灵前召见诸大臣。神宗穿白袍白冠，西向而坐；朱常洛穿青袍，侍立于神宗右侧；皇孙、皇孙女四人一字排列于左边阶下。神宗拉着皇太子的手说："你每（们）都看见否？如此儿子，谓我不加爱护，譬如尔等有子如此长成，能不爱惜乎？"说着让太监们将皇孙、皇孙女引上石级，让大臣们仔细瞧瞧，且说："朕诸孙都已长成，还有什么说的！"回头对朱常洛说："你有什么话，跟大臣们都说出来，别顾忌。"朱常洛道："似此（张差）疯颠之人，决了便罢，不必株连。"又说："我父子何等亲爱！外廷有许多议论，尔辈为无君之臣，使我为不孝之子。"这样，皇帝与受害人朱常洛，都为梃击一案定了调子，也就是将张差以疯颠处理，不必株连太多。诸臣追查此案，原是为太子的安危考虑，既然太子这样说，事情也就这样定了下来。第二天，即五月二十九日，张差被凌迟处死。接着，刑部、都察院、大理寺三法司会审庞保、刘成。此时张差已死，死无对证，庞、刘二人遂抵死不愿承认。审讯时，皇太子朱常洛再下谕旨："庞保、刘成身系内官，虽欲加害本宫，于保、成何益？料保、成素必凌虐于（张）差，今差放肆行报复之谋，诬保、成以主使之条。"竟为庞保、刘成二人开脱。六月一日，神宗密令太监将庞保、刘成处死，梃击一案的最后线索被掐断，也就再无从查起。