援朝之战，也是始于万历二十年（1592）。这一年，日本关白丰臣秀吉派小西行长等人领兵20万从釜山登陆。沉湎享乐的朝鲜国王根本就无法抵御，只会频频遣使向明朝求救。消息传来，神宗立即做了三项准备：一，令兵部向朝鲜派遣援兵；二，命辽东、山东沿海整顿军备，小心戒备；三，如果朝鲜国王进入明朝境内，择地居之。但是，当时的兵部尚书石星，确是无能之辈，只派一个游击史儒率少量兵马入援朝鲜。对于20万日军来说，这无异于羊入虎口，史儒战死；随后赶到的副总兵祖承训也只有3000兵马，结果也是仅仅只身逃脱。这两仗的大败，激怒了神宗。于是，神宗命宋应星为经略，从西北前线调回李如松，一齐东征。宋应星贪生怕死，说自己带兵要讲究什么"一字兵法"：用兵一万，要造车360辆，火炮72000门，弓弩27000副，毡牌2000面，弩箭数百万枝，以及火药、火枪之类，要兵部先给他准备齐全，方肯出征。御史郭实于是弹劾宋应星担任经略一职不恰当。宋应星碧蹄馆遗址
便干脆顺水推舟，要求辞职。神宗申斥了宋应星一番，宋应星才不得不出征。幸好，担任前线指挥的有名将李成梁之子李如松，能征善战。明军前几仗打得都很成功，但在万历二十一年（1593）正月在碧蹄馆附近遭日军伏击，损失惨重。双方最后决定议和。日本方面撤兵南下，朝鲜汉城以南的大片国土恢复。日本方面，以与明朝通贡为和谈的条件。神宗一面敦促朝鲜国王练兵自守，一面与群臣商量是否与日本通贡。万历二十二年（1594）十二月，明朝和日本方面互遣使节。明朝册封丰臣秀吉为日本国王。丰臣秀吉身着明朝的冠服，迎接明朝的使臣。事情似乎得到了解决。然而，两年之后即万历二十四年（1596）十二月，丰臣秀吉不遵守当初议和的条款，发动第二次朝鲜战争。明朝遂于次年正月以邢玠为总督，杨镐为经李如松手迹略，再次出援朝鲜。但是，明军这一次在岛山附近再遭惨败。万历二十六年（1598）正月，明军退守到平壤南部的王京，与日军进入相持阶段。但是，七月九日丰臣秀吉死去的消息，让日军士气低落，阵脚大乱。明军遂发动攻击，日军无心恋战，纷纷登船渡海东归。中朝联军与撤退日军在东南露梁海面发生激战，明将邓子龙，朝鲜将领李舜臣指挥军队奋勇杀敌、将日军杀得大败。邓、李二将亦战死海上。这一次援朝之战，虽然耗损巨大，但对于确保明代的海防与东北边疆，意义非常之大。
万历二十七年（1599）二月，神宗命令还在朝鲜战场的几支部队迅速移往西南，其中包括最万历《平番得胜图》
能征战的总兵刘(tínɡ)的部队。此行的目的地是四川的播州。明代在播州设立播州宣慰使司，其驻地约相当于今遵义市。播州宣慰使姓杨，世代为当地的土司。隆庆五年（1571），生性雄猜、阴狠嗜杀的杨应龙世袭了父亲杨烈的宣慰司一职。万历十四年（1586），神宗又赐杨应龙都指挥使衔。但是，杨应龙对于四川的官军弱不经战的士气看在眼里，早就想占据整个四川，独霸一方。他的居所都是雕龙饰凤，又擅用阉宦，俨然是一个土皇帝。从万历二十年（1592）起，杨应龙就时叛时降，反复不定。万历二十七年（1599）二月，贵州巡抚江东之派都指挥使杨国柱讨伐杨应龙，结果三千军队全军覆没，杨国柱战死。当时，朝鲜战争已经结束。因此，神宗决定一劳永逸地解决杨应龙问题。他任命李化龙为湖广、川贵总督，兼四川巡抚，郭子章为贵州巡抚，讨伐播州叛军。万历二十八年（1600）初，各路兵马陆续汇集播州附近。李化龙持尚方宝剑，主持讨伐全局，坐镇重庆；郭子章以贵州巡抚坐镇贵阳；湖广巡抚支大可移驻沅江。明军分兵八路进剿：总兵刘出綦（ｑí）江；总兵马礼英出南川；总兵吴广出合江；副总兵曹希彬出永宁；总兵童无镇出乌江；参将朱鹤龄出沙溪；总兵李应祥出兴隆卫；总兵陈璘出白泥。每路兵马3万，共计20余万人。这种安排，足以说明神宗对于剿灭杨应龙的决心。八路大军中，以刘所部最为骁勇善战。綦江在播州的北面，杨应龙也重点屯兵于此，以他的儿子杨朝栋亲自领苗兵数万进行防守。然而，苗兵每遇上身先士卒的刘，只会大叫："刘大刀至矣。"往往不战而溃。罗古池一战，杨朝栋差点被俘。刘率军一直攻到了娄山关下。娄山关是杨应龙老巢海龙囤的门户，与海龙囤并称天险，易守难攻，但是，却被刘在四月至六月两个月内连续攻破。六月初六日，杨应龙与爱妾周氏、何氏关门自缢，儿子杨朝栋、弟杨兆龙被俘。战役前后历时114天，斩杀杨应龙的部队2万人。万历二十八年（1600）十二月，李化龙班师回朝，并将杨朝栋等69人押解到京师，磔于市。至此，平播一战以完胜结束。这一战，虽然耗费了湖广、四川、贵州三省财力，但是，正如当时的官员朱国桢所说，如果不平定播州，四川周边的少数民族就要纷纷效仿杨应龙，非但四川不保，云南、贵州也可能不保。后来，瞿九思编《万历武功录》，称平定杨应龙是"唐宋以来一大伟绩"，大概也是从确保西南版图的效果来说的吧。
在明代历史中，神宗经常被过度地描写成一个荒唐、好色、懒散的皇帝。从万历三大征看来，神宗绝不是一个平庸的皇帝。虽然，我们可以说他是好大喜功，但是不要忘了，他在给朝鲜国王的信中始终强调朝鲜要力求自保的事实。实际上，神宗对于每一次军事行动，似乎都充分认识到其重要性。而且，在战争过程中对于前线将领的充分信任、对于指挥失误的将领的坚决撤换，都显示了神宗的胆略。当然，神宗的荒怠、好色，也是不容否认的。晚年的神宗，对于朝政的兴趣，显然没有对敛财的兴趣浓厚。在他亲政的后20年，他基本上是一个不理朝政的皇帝。因此，万历后期朝政的混乱，直接导致了万历四十七年（1619）明朝军队在与努尔哈赤军队的萨尔浒一战中丧师10万，从而丧失了明军对后金军队的优势，间接导致了明代最终被清朝取代的结局。