1926年6月初，国民党二中全会任命蒋介石为国民革命军总司令，并授权组织北伐军总司令部，建立前敌总指挥部。关于前敌总指挥一职人选问题，在李宗仁和唐生智之间，还有一段小插曲。政治会议讨论，一致通过由李宗仁担任前敌总指挥，认为李资历老，投入北伐的队伍最多，且部队作战能力强，李当之无愧。但李宗仁考虑到湖南战场第八军的重要性，争取唐为广州政府效犬马之劳，所以推唐担任，但与会者不以为然，一致反对，认为唐资历太浅，原只一区区师长，不堪胜任。尤其是程潜，竟大动感情地对李宗仁说：难道要我回湖南听唐生智指挥吗？以此逼李上任。但李坚持己见，会议才通过了唐生智为前敌总指挥的任命。为此，唐后来对李表示万分的感谢。
正当广州组织北伐机构时，6月中旬，湘中七军捷报频传，屡挫吴军进攻。七军急于北上，电催李宗仁赴前线指挥。6月18日，李辞别广州赴前线。临行前，各县举行盛大欢送会，李宗仁兴奋异常，对北伐胜利充满了信心。李宗仁此行湘中，拉开了北伐战争的序幕。
7月初，李宗仁取道桂林，亲率12个团由黄沙河下衡阳。与此同时，他又电令七军向长沙挺进。长沙对吴佩孚来说是能否在湖南站稳脚跟的关健地盘，长沙一失，吴佩孚的南下劳师之功可谓前功尽弃。吴清楚李宗仁的七军比较凶猛，于是派宋大霈为第一路司令，增援长沙，协助长沙守将叶开鑫，派王都庆为第二路司令，担任右翼临洋、常德一带防务，令唐福山为第三路司令，担任右翼作战；董政国为第四路司令，率两旅兵力担任总预备队，贺耀祖、刘铡部进入湘西，见机而动。大兵云集；吴佩孚摆出一副与李宗仁决斗的架势。李宗仁面对即将发生的一场恶战，沉着冷静，采取了相应措施，让第二路军总指挥胡宗泽率李明瑞旅和杨腾辉、陶钧等团开往永丰集中；第四军陈铭枢、张发奎两师自琼崖北上，于7月初开抵湖南攸县、安仁一带。左右两翼部署停当，李宗仁亲自指挥正面进攻，7月4日，李下令三路同时发动攻击，一开始就扣”得吴佩孚军措手不及，仅一个星期即7月11日，就光复长沙，吴军退守汩罗江北岸待援。
北伐军首战告捷，国人震动，尤其是广州政府要员，惊喜交加。原来广州囚民政府一些中央大员虽在那次会议上支持北伐但从心底里还存有畏缩情绪，对能否取胜，忐忑不安。长沙之战，北伐军一举成名，他们多少感到有点突然。然前长沙之战，给他们带来更多的是胜利信心，蒋介石也在这胜利声中举行了就任北伐军总司令职仪式，正式出师北伐。7月27日，蒋介石率第一军一、二两师由广州北上。
长沙之役虽打出了北伐军的威风，但毕竟是第一仗，对北伐军来说，日后的征途还很艰难：吴佩孚虽在长沙败于李宗仁之手，但他还握有号称20万的军队驻扎在京汉铁路沿线，他不甘心长沙之败，积极准备反攻；长江下游的孙传芳也有号称20万的部认，盘踞在苏、浙、皖、闽、赣五省。部队兵强马壮，粮饷充足，奉军张作霖则有号称30万的大军，部队的战斗力比吴、孙军还强。军阀的兵力10倍于北伐军。为了迅速地向北推进，消灭军阀势力，8月12日晚，在蒋介石的召集下，于长沙前藩台衙门开了一次军事会议，讨论了第二期战略计划。会上，蒋介石和苏联顾问加仑，主张将主力转移，攻取江西、以巩固广州根据地。李宗仁则竭力主张首先乘吴佩孚军疲于南北奔命之时，用速决战的方针，将吴军各个击破，直捣武汉，然后以大别山、桐柏山为屏障，扼守武胜关，在武汉站稳脚跟，这样北可进攻中原，东可进长江，包围孙传芳，底定东南，则易如反掌。否则将两面受敌，后果不堪设想。对究竟如何周旋于军阀的千军万马之中，有效地攻击敌人的有生力量，蒋介石和加仑是没有把握的、因此听了李宗仁意见，都表示同意。但他们对李宗仁先攻武汉的主张不免有些担心，会后李宗仁与加仑之间还有一段有趣的争论。散会后闲聊时，加仑问李宗仁：“李将军，你主张进攻武汉最力，你估计要多少天我们革命军才可打到武汉呢？”李宗仁略加思索地回答，“我看有14天的功夫，便可打到武汉。”“奥！”加仑惊讶他说：“你凭什么计算只要14天呢？”李说：“我以我军以往的作战经验来计算。我们由攻击开始，连带追击，强行军，每天平均约可行50里。汩罗江距武昌、约700华里，所以我估计要14天。”加仑见李宗仁那副自信的态度就说，咱们打个赌，赌注是两打白兰地。出于对这次行动的担心，加仑的打赌仅是为了提醒李宗仁慎重行事罢了，而李宗仁却显得特别认真，还蹩足了劲。
8月下旬，李宗仁领兵进发武汉，只用了12天的时间，经过汩罗江、汀泅桥、贺胜桥诸战役，即打到武汉。兵临城下，围攻武昌城。吴佩孚军已风声鹤唳，纷纷北撤，拿下武昌只是个时间问题了。在武昌城下，李宗仁笑着向加仑要白兰地，引得周围人哄堂大笑。不过加仑对当时有李宗仁这样的军事将领感到高兴。
正当李宗仁领兵自泪罗江向武汉疾进时，吴佩孚檄请孙传芳前往湘、鄂助一臂之力，以夹击李军。孰知孙氏却打着如意算盘，坐山观虎斗，企待两军俱伤，他来收拾残局。北伐军利用孙传芳的这一侥幸心理，长驱北进，如疾风扫落叶。一举攻下武汉；并按原定计划，迅即挥师东进，锋转江西。东进之师兵分三路。第一路为右翼，由蒋介石指挥，以夺取南昌为目的，第二路为中路军，由程潜指挥，出修水、武宁，直趋德安，以断南浔铁路，李宗仁率第七军2万余人担任左翼，自鄂城、大冶一线入赣，沿长江南岸东进，经阳新、武穴、瑞昌，直取九江孙传芳的总司令部。
9月10日，蒋介石命李宗仁入赣作战，将武昌围城之任交第四军接替。李宗仁接到命令后，随即向大冶集中，兼程入赣。9月14比李宗仁领兵进驻阳新。按李估计，程潜部应已占领武宁，遂驻扎阳新，派人往武宁侦探，以便联络。正值此时，李又奉武汉急电：孙传芳部海军已溯江而上，将在黄石港登陆，攻占大冶，进而解围武昌，望克日回师阻敌于大冶。其实李宗仁接电后，孙军已攻打大冶，而回师非三五日不能到达。远水救不了近火，李宗仁盘算还不如乘士气旺盛攻打孙传芳的司令部所在地九江，如占领九江，江西形势必急转直下，孙军也不敢攻打武汉。在征得武汉方面同意后，9月下旬，李即下令全军开拔，向九江挺进。途中李探知武宁为孙军占领，程潜去向不明，甚是吃惊，暗暗叫苦不迭，如今自己闯入了前、左、右三面受敌的困局，欲退不能，欲进不得，大有全军覆没的危险。
处此情状，军心至为重要，李不露声色，急在心里。“将在外军令有所不受”，根据现状，李当机立断，改变战略，舍夺九江，领兵向右翼靠拢，翻越羊肠山，寻找程潜部，如程部被围，则可解救，如无恙，则可合拢另作打算，这对保存实力有百利而无一害。李部翻越羊肠山后，9月29日攻下箬溪，为解救南昌前线的困境，10月2日，李率部自箬溪东进，在德安、王家铺与敌展开异常激烈的遭遇战，皆获大捷。10月中旬，与程潜部取得联系，正准备联合向南浔路推进，策应正在攻打南昌的蒋介石部。忽接蒋的电、报，“就地整顿补充，待命进攻。”原来，蒋介石在硬攻南昌而失败后，拟订了“肃清江西计划”，分左右两军向敌进攻，李担伍左路任务。一路上，李宗仁势如破竹，节节胜利。11月2日攻下德安，3日克复马回岭；4日占领九江；6日下午率部与右翼军会师南昌郊外，不日南昌被克。至此，江西之敌基本肃清。
打下南昌不久，北伐军立即组织东征，计划肃清长江下游之敌，然后北上，统一全国。东征军共分东路军、中路军、西路军。从战略态势看，北伐军对北取守势，对东南取攻势。李宗仁任中路军总指挥。按计划，此次东征分两期作战，第一期以东路军单独向浙江发动攻势，吸引沪、杭、宁三角地带孙传芳的军事力量，待战事发展到一定程度，由中路军发动第二期攻势。1927年1月中旬，东路军入浙不久，李宗仁领兵自鄂东沿长江北岸区域东进，以安庆为目标。东路军白崇禧部攻势凶猛，于2月28日进占杭州，3月21日进驻上海；22日，何应钦部占领镇江。正当东路军节节取胜时，李宗仁也于3月18日，在北京政府安徽省长陈调元的配合下，平定安庆。