20世纪30年代，中国脆弱的社会重新面临着一个严重的时刻，1937年7月7日，河北宛平卢沟桥畔的上空，响起了日军全面侵略中国的罪恶枪声。民族灾难的信号，惊动着每一个中国人的心，四万万中国同胞，掀起了救亡热潮。李宗仁在民族灾难的呼唤和催促下，履行了炎黄子孙的匹夫之责，出色地打击了日本侵略者，在中国抗战史上，在爱国主义者的行列中，留下了永不磨灭的篇章。
7月30日，平、津失陷，日军又以40万兵力，分四路全面举兵南侵，一路由平绥路、同蒲路进攻山西；一路由平汉路进攻河南；一路由津浦路、胶济路进攻山东；一路沿平绥路进攻绥远，同时在华东挑起战端，进攻上海；蒋介石一开始便采取不抵抗政策，致使日军长驱直入。11月，上海也陷入日军之手。上海是南京的内门户，上海被占，南京政府所在地完全暴露在日军的枪口下。11月底，日军兵临南京城下，12月1日正式发起进攻。两个星期后，南京在一片混乱中陷入敌手。日军占领南京后，为沟通南北战场，打通津浦路，会师武汉，把徐州作为他们攻取的首要目标。
徐州是江苏省西北部一个重要城市，它位于黄淮两水间，地据鲁、豫、皖、苏四省之要冲，是津浦、陇海两铁路之枢纽；徐州四周山峦重迭，河川纵横，在我国历史上历来是兵家必争之地。南京政府鉴于徐州战场的安危直接关系到全国的抗日大事，决心全力防守，在此进行一次会战。这次会战以徐州为中心，史称徐州会战。1937年10月，李宗仁被任命为第五战区司令长官，驻节徐州，指挥津浦路沿线作战。
李宗仁受命后，即选派徐祖贻任战区参谋长，组织战区司令长官部。11月初，李宗仁奔赴徐州前线。投入这次会战的中国军队有数十万人，但部队战斗力强弱差异较大。李宗仁调乓遣将，按其所长，作了细致部署。第三十一军军长刘毅辖一三一师、一三五师、一三八师，军中班排长以上干部，均系李宗仁亲自从广西征调而来，颇有作战经验，指挥也得心应手，因此李宗仁将其部署在海州，以防敌人在该处登陆，第三集团军总司令韩复榘部的十二军、五十五军，训练、装备以及人员素质较差，李遂让其驻扎山东境内，五十七军军长缨潋流，辖一一一师和一一二师，该部装备尚可，但战斗力不强，李便命其部驻防苏北，五十一军军长于学忠，辖一一三师、一一四师，战斗力较强，李命其在临沂方面堵截日军前进。部署就绪、李宗仁密切注视着敌人的动向。
徐州会战分两期，第一期是津浦路的初期保卫战，第二期是台儿庄会战。
第一期的津浦路保卫战是从1937年12月中旬开始的。日军以津浦路南端为主攻，北段为辅攻，分别南北向徐州推进。
南端敌军指挥官（火田）俊六大将，于12月中旬，指挥8个师约8万之众，先后自镇江、南京、芜湖渡江北上。日军第三师团主力攻陷滁县后，循津浦路正面北进至盱眙、张八岭附近；另一部分攻占扬州后，即进击邵伯、天长一线，以掩护镇江防线，第九师团一部攻陷裕溪口后，循淮南铁路北进至巢县、全椒，企图直趋蚌埠。日军以为拿下蚌埠已是易如反掌之事，孰料行至明光以南，即为李宗仁部署的李品仙的第十一集团军和于学忠的第五十一军，利用淮河、淝河、汇河等地形堵截，双方血战月余，不分胜负。敌军在此停留，竟不能越雷池一步，这大出（火田）俊六所料，十分恼怒。于是（火田）俊六遂自南京调集援兵及坦克、野战炮等重武器，倾巢来犯。敌人汹汹而来，李宗仁感到硬拼硬堵要吃亏，待敌援军聚集明光一带时，李宗仁命坐镇蚌埠的李品仙将三十一军于1月18日自明光全线西撤山区，伺机出击，将津浦路南端正面让开；将于学忠的五十一军南调，布防淮河北岸，凭借险要地形，拒敌越河北进，敌援军是以饿狼扑食之势猛扑明光，结果扑了个空，没有捕捉到李的主力。接着日军攻下定远、怀远等地，但一无所获。此时西撤的三十一军遵李指示，从敌军左侧向东出击，将津浦路之敌截成数段，围而歼之。淮海前线之敌，后路忽彼斩断，不知凶吉，费九牛二虎之力迅将三十一军从津浦线向西压。李遂命部队采用敌迸我退、敌退我进的战术，牢牢地盯住津浦线；此时参加淤沪会战的二十一集团军北调合肥，日军有后顾之忧不敢随意北进，一时津浦路南端战事，形成敌我双方胶着对峙局面。
李宗仁在指挥津浦路艰难抵抗北进之敌的同时，又积极阻截华北日军南下。津浦路保卫战，原由第五战区副司令长官兼第三集团军总司令韩复榘指挥，岂知驻扎鲁境的韩复榘，大敌当前，还为保存实力打小算盘。12月23日，日军一部攻陷延安镇、归仁镇后，韩未战而走，造成了严重后果。27日，济南失守，日军由博山、莱芜迂袭泰安。1938年1月1日，泰安落人日军北方军第二军矾谷廉介之手。韩复榘连连丧池失地，致北段津浦路正面大门洞开，使日军得以沿线长驱直入，给徐州会战投下阴影。李宗仁有些着急，屡屡严电韩夺回泰安，并以此为根据地阻截南下之敌。韩对李的命令置若罔闻，一错再错。为此，韩遭到蒋介石枪毙的处置，由孙桐萱代任其职。
为确保徐州地区的安全，李宗仁命孙桐萱部向运河以西推进，袭取济宁、汶上的日军据点，以牵制敌人主力。孙部第二十二师负责攻取济宁，于二月12日晚由大长沟渡运河，14日晚有一小部攀登入城，双方短兵相接，血战竟日，终因敌我双方力量悬殊，入城部伤亡极大，17日晚撒至运河西岸。与此同时，第十二军八十一师也直取汶上，于12日晚由开河镇渡运河，一部由城西北攻入城内，与日军进行激烈巷战，终因人少势弱，损失严重，13日奉李宗仁之命撤向运河西岸。19日，日军攻陷安居镇，22日突破曹福林第五十五军阵地。25日，日军突破杏花村阵地，守军被迫撤至相里集、羊山集、巨野一线。但李宗仁在这一线布置大量兵力，不断侧击北段南下之敌，使敌军在这一带徘徊不能南进，暂时稳定了战局，摆脱了危机。
日军津浦线主力南攻不成，遂改变策略，由少壮派军人板垣征四郎、矾谷廉介率两师团企图会师台儿庄。台儿庄位于津浦路台枣（庄）文线及台潍（坊）公路的交叉点上，扼运河的咽喉，是徐州的门户，在军事上具有重要地位。日军一旦得手台儿庄，便可策应津浦路南端日军攻势，一举拿下徐州。板垣、矾谷两师团，是日军精锐之师，大部官兵都是参加过“二·二六”日本政变的，此次进攻，来势相当凶猛，大有泵突狼奔、一举围歼中国军队之势。3月下旬，日军以七八万兵力，在华北方面第二军司令官西尾寿造指挥下，分两路向台儿庄进发。一路为坂垣第五师团，自1月12日在青岛岭山湾、福岛两处强行登陆后，沿胶济路西进，至潍县转南，经高密，循诸城、荣县一线，进逼临沂；一路为矾谷的第十师团，该师团沿津浦路南下，直取台儿庄。
2月，中国军队为堵截日军前进，在临沂、滕县同日军发生了激烈的战斗，揭开了台儿庄会战的序幕。2月下旬，临沂告急。该地是鲁南军事上的必争之重镇，得失关系全局。处此紧急关头，李宗仁令守防海州的庞炳勋军驰往临沂解救。虽说庞氏统有1个军，其实兵员不足，只有5个步兵团，但庞氏在部队中威信极高，指挥灵便，部队战斗力强。刚到临沂县城，还未来得及休息，庞部便与日军展开激热攻防战，日军以1个师团的优势兵力，配以山炮1团，骑兵1旅，向庞部猛扑，夜以继日，反复冲杀。临沂城墙高大而又坚固，野山炮也打不穿，庞部凭借这优势，据城死守，使敌人不能越雷池一步，城下敌尸枕藉。庞部的成功据守，是不可一世的日军所始料不及的。
李宗仁担心庞部势孤不能长守，于9月11日，令五十九军张自忠部由滕县增援临沂。张接到李的命令后，以一昼夜180里的速度赶到临沂。临沂的庞部见援军到，虽筋疲力竭，但士气旺盛。两军内外夹攻，如疾风骤雨向坂垣反击，坂垣从宫县增兵2000人，以飞机大炮掩护，配合坦克、装甲车进攻。庞、张两部咬紧牙根，坚决顶住，与日军激战数日，反复肉搏，击溃坂垣师团一旅，敌死伤过半。3月17日晚，敌向沂水退却，庞、张合力穷追一昼夜，日军一退90里，缩进莒县城内死守。
在李宗仁的指挥下，临沂之战取得了惊天动地的胜利，它砍断了津浦路北段日军的左臂，粉碎了日军会攻台儿庄的计划，促成了以后台儿庄会战中，李宗仁围歼孤军深入合儿庄的矶谷师团的契机。
坂垣败绩累累，矾谷仍然武士道精神十足，不顾一切，日益向南推进。矾谷比坂垣更凶，李宗仁檄调自郑州来的邓锡侯第二十二集团军的第四十一军孙震赶往滕县，拒敌南下；孙部刚在滕县部置就绪，3月15日，矾谷师团就发动攻击。日军以数十架飞机、30余门大炮狂轰滥炸，守军师长王铭章督战死守。李宗仁见滕县危险，又急令新拨归第五战区指挥的第二十军团司令汤恩伯派部驰援。汤的主力八十一军王仲廉部因行程过远，未能及时赶到，3月17日晚，日军配合炮火攻陷腾县，20日攻占郅县，并沿台枣支线向台儿庄阵地突进。
对矶谷军事行动的后果，李宗仁有着充分的估计；此次台儿庄一失，不但前功尽弃，士气、民气受到巨大的挫伤，国内恐日病大涨，而且给日后的战略转移带来难以想象的损失。为了确保台儿庄，他制订了相应的作战计划。李考虑到孙连仲的第二集团军最善防守，即令孙派3个师，沿运河布防，扼守台儿庄正面阵地，李判断矶谷前次战役占了上风，骄狂不可一世，一定不待蚌埠方面援军北进，便会直扑台儿庄，以期一举而下徐州，夺取打通津浦路的首功。因此，李便决定设圈套，请其入瓮。于是，他命令汤恩伯第二十军团的2个师让开津浦路正面，诱敌深入，待矾谷直扑台儿庄后，再回头撇敌之背，与孙连仲一起将敌围而歼灭之。事态的发展正如李宗仁所预料的那样，敌人从滕县南下，舍汤恩伯军不顾，直扑台儿庄。敌军总数约有4万，拥有七八十辆坦克，百余尊山野炮和重炮，重轻机关枪更是不计其数。3月23日，矾谷军冲到台儿庄北泥沟车站，徐州城内已炮声可闻，台儿庄会战的战幕正式拉开。
3月24日，敌军采用上次攻打滕县的战术，先猛烈轰击孙连仲军的防御工事，接着以坦克为前导，向孙部阵地推进。狂风暴雨般的枪炮弹，把台儿庄外围阵地工事基本摧毁，敌人步步逼进。日军的这种凌厉攻势，孙连仲部在一无平射炮，二无坦克的条件下，无法反击。但他们知道，台儿庄是他们的光荣，也是他们的坟地，因此以血肉之躯与靠近的日军拼杀，与横冲直撞的日军坦克同归于尽。战争中，武器在某种程度上起决定的作用，因此，尽管孙部士兵英勇抵抗，仍被日军冲入城内。孙部没有退却，与城内日军展开了激烈的巷战。
此时，担负台儿庄中央防线北面作战的汤恩伯军团，在峰山、枣庄一带同日军作战后不久，置台儿庄危急于不顾，转移到姑婆山区躲起来。李宗仁严令汤军团迅速南下，协同孙连仲夹击台儿庄正面之敌。汤为保存实力，仗着有蒋介石为后台，置军令于不顾，在姑婆山迟疑不进。李宗仁深知其人，一贯自恃是蒋介石的嫡系，骄横不可一世，也不敢轻易得罪他，因此三令五申，晓以大义。汤仍不予理睬，这边战火熊熊，战斗惨烈，那里却养兵于山区，无动于衷，李宗仁陷入痛苦之中。军情危急，李宗仁无可奈何之下，再次发电汤恩伯：“如再不听命令，殆误战机，当以军法论处，同韩复榘同样下场。”汤敬酒不吃吃罚酒，李宗仁下了死令，他才同意挥师南下。
然而，此时台儿庄孙连仲部守军已伤亡殆尽，全庄四分之三地盘力日军占据，他们一面在电台宣称已将台儿庄占领，一面调集重炮、坦克疯狂冲击，企图一鼓作气，完全夺下台儿庄。孙连仲强烈地意识到，再孤军死守，将全军覆亡，因此4月5日直接与李宗仁通电话，要求把部队暂时撤到运河南岸，让他的第二集团军留点“种子”。李宗仁听得出，孙连仲讲这番话时，语调几乎是哀婉的，他深知孙的处境是何等的艰难，又是何等的悲壮，但李宗仁更清楚，台儿庄目前的重要性，他估算着汤恩伯军团第二天中午可赶至台儿庄北部，因此鼓励孙连仲说：“敌我在台儿庄已血战一周，胜负之数决定于最后5分钟。援军明日中午可到，我本人也将于明晨来台儿庄督战，”你务必守至明天拂晓。”说完，李怕孙情绪低下，影响士气，又下令道：我的命令如若违抗，当军法从事。孙连仲以前虽和李宗仁只一面之缘，但听人说过，李在战区司令官中，属较通情的一位，此时此刻李下这样的命令，深知台儿庄对整个战役至关重要的价值，以及李宗仁对此次战役胜利的信心。于是孙态度坚决地表示：“我绝对顺从命令，整个集团军打完为止。”孙连仲的态度，使焦急万分的李宗仁感到有些安慰，但他总有些不尽放心，于是又指示孙连仲，“今夜你还须向敌夜袭，以打破敌军明晨拂晓攻击的计划，则汤军团明日中午到达后，我们便可对敌人实行内外夹击。”孙表示部队已用完，夜袭不容易。李听后立即指示：“我现在悬赏10万元，你将后方凡可拿枪的士兵、担架兵、炊事兵与前线士兵一起集合起来，组织一支敢死队，实行夜袭。这10万块钱将来按人平分。”孙连仲将李宗仁的命令传达后，数百人一支的敢死队很快成立起来。4月5日午夜，敢死队分组向敌出袭，冲击敌阵。他们个个精神异常振奋。各自为战，已是血战经旬的敌军，也筋疲力竭，深夜正堕入梦乡，听到不知从哪来的枪声，顿时乱作一团，一面仓皇应战，一面后退。经数日血战为敌所占的台儿庄各街，竞在短短不到一小时内，一举夺回四分之三。此时，李宗仁不但得报孙连仲夜袭成功的喜讯，又得汤恩伯部翌日天明前可赶到台儿庄的消息，高兴极了，他立即率随员，连夜亲自赶到台儿庄郊外，准备亲自指挥对矾谷师团的歼灭战。
矶谷师团的厄运终于降临了。6日黎明之后，台儿庄北面，枪炮声渐密，汤恩伯军团已向敌人开火。矾谷知已陷入重围，开始动摇，下令部队全线撤退。4月6日晚，李宗仁亲自指挥台儿庄守军全线出击。一直防守遭攻的孙连仲部，听说反击，神情振发，命令一下，杀声震天。此时敌军已成强弩之未，弹药汽油也用完，机动车多被击毁，全军丧魂落魄，狼狈逃窜。李宗仁命令部队猛追，敌兵遗尸遍野，各种辎重到处皆是，矾谷本人率残部拼命突围。至此台儿庄战役胜利了。台儿庄会战，在李宗仁的亲自指挥下，击溃日军第五、第十两个精锐师团的主力，歼灭日军2万余人，缴获大批武器、弹药，严重地挫伤了日军的气焰，振奋了全民族的抗战精神，坚定了国人抗战胜利的信念。这次战役，李宗仁立下了不可磨灭的功勋，赢得了中国人民的尊重。
台儿庄捷报传出，举国欢腾，全国各地都举行了盛大的祝捷会；国民党军委会政治部第三厅在武汉举办了宣传周，印制了著名作家老舍写的大鼓词《抗战将领李宗仁》，颂扬了他领导的台儿庄大捷。功高震主，台儿庄战役胜利后，社会对李宗仁的赞扬。使蒋介石不高兴，他让陈诚把有关这方面的宣传品收掉；蒋本人在武昌官邸得知街上欢闹、放爆竹庆祝台儿庄胜利时，对左右说：“有什么可庆祝的？叫他们走远点。”
台儿庄战役，李宗仁名声大振，社会把他看作是国民党内杭战的象征。而且这次会战，李宗仁与五战区的参战部队的感情很融洽，李本人深受部下的爱戴。生性多疑的蒋介石深恐形成尾大不掉之局，因此有意识地压他一下，在徐州会战结束后的武汉会战中，李宗仁名义上是这次会战的实施长官之一，实际上已是个有名无实的敲边鼓的角色了。但蒋的最终目的是要把李宗仁调离部队。1943年9月，李宗仁被蒋介石用明升暗降的手法，从五战区调任军事委员会委员长驻汉中行营职。汉中行营，是一所新成立的介于中央与一、五两战区间的军事机关，表面上的职权是负责指挥战区军事行动，实则是一个虚设机构，无实际军权。对于蒋的用心，李宗仁洞若观火，但他在无可奈何之下，只能自我安慰。他在自传中曾这样说：多年戎马倥偬，案胺峡掌，如今这样倒不如乘机休息。这样想，李宗仁反觉得一阵轻松，命令一下，他即着手交卸，接任第五战区司令长官的是刘峙。
李宗仁在汉中行营任上还不足两年，1945年8月，日本政府宣布无条件投降，抗日战争胜利了。抗战胜利消息一出，国民党中央便令李宗仁为军事委员会委员长北平行营主任。北平行营是一个兼管军事、政治的机构，表面上权力很大，负有华北安危之责，同仁们都为李宗仁的这一调任高兴。而李却不然。他与蒋介石相处多年，深知蒋的为人，猜测此次任命，一则一时无合适人选，另则是想捧他一下，但不会给他实权，固此心里有说不出的滋味。9月12日，他带着不悦心情接受了这个新的使命。