二十年代，宋美龄通过蒋介石而成为“第一夫人”，走上中国权力的舞台，也将随着蒋介石的去世而逐渐淡出台湾的政治舞台。
对于宋美龄与蒋介石的结合，很多人习惯于归类为政治婚姻，似乎两大家族纯粹的政治斗争的需要使二者牵着手进入教堂。其实，宋美龄与蒋介石还是感情挺深的，尤其是西安事变时的“美人救英雄”一时传为佳话。特别是到了晚年，宋美龄本人无子嗣分心，要论对亲人的感情，当然首推蒋介石了，正是所谓“少年夫妻老来伴”。可以说宋美龄与蒋介石的婚姻，既是政治需要，又是两人感情努力的结果。但是，人的生老病死的规律是不可抗拒的，风云一世的蒋介石没法让自己永远健康地活下去。
１９７２年５月２０日，８５岁的蒋介石宣誓就任“总统”之职，当天由台湾电视公司向全岛转播蒋介石就职的实况。当播出蒋介石接受群众欢呼的画面后，摄像机转向去拍严家淦的特写镜头，此时不知是电视台出了什么故障，竟在屏幕下端打出了某电视连续剧的对白字幕：“大哥不好了！”似乎是严家淦在咒骂蒋介石的话。一些有迷信思想的国民党元老认为，这句话比宣统登基时摄政王载沣说“快了，快了，快完了！”的话语还要不吉利，联想到修中兴宾馆的事，许多人在蒋介石过世后，对蒋介石之死作了种种神秘的猜测。
１９７１年以后，蒋介石的血管硬化和心脏扩大现象更严重了。１９７２年３月初，因前列腺肥大动了手术，但效果不佳，转成慢性前列腺炎。１９７２年５月２０日，蒋介石在充分地“伪装”之下，还参加了第五任“总统”的就职典礼。
天有不测风云，就在蒋介石就职典礼两个月零两天后，即７月２２日下午，蒋介石突然昏迷了。到第二天，蒋介石仍然未苏醒，他只是梦语般地说出了一段不连贯的话，然后又人事不知了。到７月２７日，当局派人赴美国请到了享誉中外的余南庚博士来台为蒋介石治病，蒋介石才渐有起色，但仍未醒来。于是，蒋介石便住进了“荣民总医院”六号病房。住了一段时间后，有关方面嫌它太小又不够新颖，另外要“荣总”单列预算，兴建一处新的“总统”病房。遗憾的是这个大型的“总统”病房还未落成，蒋介石就已经病逝了，这是后话。
蒋介石昏迷了好长时间，这段时间，是对宋美龄这一生最大的考验之一。宋美龄的一位资深随从回忆她在蒋介石昏迷期间的生活时说：“蒋介石生病的那一阵子，宋美龄的生活有了很大的转变，为了蒋介石，宋美龄曾经做过相当大的牺牲。”他所谓的“牺牲”，包括宋美龄日常生活作息长久以来形成的习惯，和她一向喜欢和官太太交际的习惯。
台湾当局党政军要员在接到蒋介石病逝的通知后，于当夜赶到士林官邸，并在此举行了在蒋介石遗嘱上签字的仪式。首先是由蒋夫人宋美龄签，继之由“副总统”严家淦签。当“行政院长”蒋经国在其父遗嘱上签字时，“双手发抖，已不成书”。其后，“立法院长”倪文亚、“司法院长”田炯锦、“考试院长”杨亮功、“监察院长”余俊贤诸人都颤抖着提起笔在遗嘱上签了字。
当时，蒋经国以长子身分同宋美龄商量治丧有关事宜。经商定：暂厝蒋介石灵枢于台北市南６０公里外的慈湖湖畔，慈湖背依草苓山，湖水终年碧绿清澈，风景秀美，宛如江南蒋介石的故乡，浙江省奉化县的溪口镇。６０年代初，蒋介石途经此地时，便看中了这块风水宝地，他在这里修建了一座中国四合院式的“行宫”，起名“慈湖”。蒋介石生前常来此小住，并嘱咐在他死后灵枢暂厝此地。
蒋介石病逝后２小时零１０分，“行政院”于４月６日晨２时发布经主治医师签字的医疗报告及蒋介石遗嘱。
丧事处理完毕，国民党中央于１９７５年４月２８日举行会议，商讨党权归属问题，会议作出三项规定：
接受蒋介石遗嘱，并即具体规划，坚决执行；
保留党章“总裁”一章，以表示对蒋介石“哀敬”与“永恒之纪念”；
中央委员会设主席一人，推选蒋经国担任。
在这次会议上，谷正纲曾提议让宋美龄继任总裁，但未获通过，而此时的宋美龄也早知蒋介石的传子意图，蒋经国已牢牢地将军权、政权掌握在手中，她此时再想捞取党权，确是难上加难，因此，她对当国民党总裁的兴趣也不大。
１９７６年１１月，国民党十一大召开时，蒋经国正式当选为国民党中央主席。至此，国民党最高领导人的称谓三易其名，由“总理”、“总裁”，演变为“主席”，由个人集权体制开始过渡到委员制，为日后台湾“民主改革”奠定了基础。蒋经国当选中央主席是意料中事，除了其父的精心栽培之外，也有蒋经国本人的努力，更有阿谀之徒的趋炎附势。