吴三桂坐镇云南，意欲保持他的特殊地位。他知道，欲保其特殊的地位，必须掌握军队和握有兵权。但是，战事已结束，朝廷要裁撤军队，要收回兵权，是势在必行之事。他作为大清王朝的一个臣属，即便像他已是一个崇高的平西王，也是没有任何理由予以拒绝的，要么，背叛朝廷，自行其是。显然，他还没有这个打算。他记得他的恩师洪承畴离开云南时，授予的锦囊妙计：不可使边疆一日无事。这就是说，要保持云贵边疆不安宁，不断用兵，可使朝廷长久地倚重他，除三桂他人莫属！活动在云贵地区的农民军已被肃清，惟一可以用兵的对象，就是苗、瑶、僮（壮）等少数民族地区。这些少数民族的酋长、头人固然叛服无常，但在清朝统治日益稳固的形势下，他们也得朝向新主，称臣纳贡。对他们的战争已无事可战，那就制造事端，向他们发起攻击！
还在康熙元年八月，吴三桂曾向朝廷报告，云南形势稳定，特别赞扬“云南土司，倾心向化，大则抒诚献土，小则效职急公，勤劳既著，劝励宜先。查《滇志》可据，忠悃有凭者，文职五十六员，武职十六员，请部给与号纸”《清圣祖实录》，卷7，7页。。
朝廷得到这个报告，很感欣慰，以为南疆从此无事，天下无忧，可以长享太平之福。可是没过多久，情况又为之一变，云南土司纷纷叛变，三桂屡屡向朝廷发出警报，请兵、请战之奏，不断从遥远的云南驰送京师。在这种情况下，朝廷别无选择，惟依赖三桂主持全权，对叛变的土司展开征剿。
康熙三年（1664年）初，贵州水西（黔西）土司头领安坤举行反清起义。他本来在顺治十五年已经降清，向朝廷称臣。康熙元年，有一个叫常金印的，自称是“开平王”的后人，从广西来到水西，与安坤密谋反清。还有刘永宁、倪生龙、丁调鼎、李化龙等人来到阿堵牛场，宣布：“海上已立新君，国号平顺，晋王李定国尚在，谕令起兵。”安坤信以为真，聚众数万人，任命其叔父安如鼎为总统，联络贵州土司罗大顺等人，约定共取云南。
安坤的师傅张默之岳父皮熊，派蜀人陈进才等，向各路给散扎付。事出不密，陈进才被三桂的总兵沈应时擒获，紧急向三桂报告。这一事件，给三桂造成了用兵的机会，他毫不迟疑地亲督云贵兵分两路进剿。他自率云南兵马至毕节（贵州毕节），取道米罗、归宗，直入果勇。令总兵沈应时、刘之复、都统吴国贵、副都统高得捷、参领李良栋等将驻兵大方（贵州大方），遏其要冲之路，令贵州提督李本琛统贵州四镇兵由大方的六归河（黔西西南）会剿，屯粮三岔河，以期首尾夹攻。
三桂在向贵州提督李本琛下达进军的命令中，误把六归写成“陆（大写的“六”字）广”（贵州息烽西），因此李本琛即把部队驻扎于陆广，从贵州和四川调来的粮饷也存储在陆广镇西，造成两路军声援隔绝。三桂军驻于龙场（贵州织金东），眼看粮饷将尽，外援不至，出战不利，永顺总兵刘安邦力战而死，士气受挫，土司安坤部众则声势大振。三桂处于危险之中。
这时，安坤叔父安如鼎派人侦察贵州兵虚实，被活捉，李本琛才知道云南兵被困，急引兵增援。大破土司兵，两路兵才得以会合。先在阿作峒击败土司兵，再败敌于初得峒。《庭闻录》，卷4，1~2页。三桂向朝廷报捷：“自二月至五月，斩获无算”，“苗人胆落”。《清圣祖实录》，卷12，16~17页。关于此役，吴三桂有较详细的奏报，内中所载地名，《庭闻录》与此不同，今从《实录》。至九月，再败安坤于红峒。安坤携妻子逃奔弄箐，由乌撒至乌蒙，这里的土司不敢收留。他无处安身，被迫向三桂请降。三桂断然拒绝，分兵继续追击。
十一月，三桂部将总兵官林世耀等自乌蒙进兵。安坤悉众抵御，在波罗箐大战，又被击败，清兵追至法地垄（《庭闻录》记为“大方之杓箐”），将安坤擒获；接着，又把安如鼎及皮熊等人擒获，将他们一并处死。三桂继续进兵，攻击乌撒，俘获土司安重圣、安重乾，就地斩首。三桂报捷：“蛮方大定。”《清圣祖实录》，卷14，12页。水西少数民族的反清斗争被吴三桂镇压下去了。
三桂以优势兵力，一举扫荡了贵州水西地区的反清活动，立即向朝廷提出在这里设郡的建议。他的奏疏全文，清官方文献记载过简，今从《庭闻录》照录如下：
窃惟南方，“蛮种”惟滇黔最多，而贵州土司独水西最大。按水西古号“罗甸鬼国”，相传始自唐尧，明臣王守仁辨为“傲象”遗裔，虽未详孰是，大都享有兹土，传袭已深，生聚相沿。至汉寝大，历唐宋元明之世，日益以繁，缘其地广族多，遂得雄长诸部。
溯稽往代，叛复无常。三省接壤苗蛮，莫不禀承颐旨。此于滇为咽喉之病，于蜀为户牖之狠，于黔为盘结腹心之蛊毒也。
先是故明天启（明熹宗）年间，蛮长安邦彦媾难发端，困黔一载，城中杀人为食，市坊垒骨如山。酋西寇马龙志欲洗兵滇海，东抄遵（义）永（宁），更图牧马成都。是时，六诏如坐井中，声气永绝。滇人不得已之计，乃请开间道粤西（广西）。往事之害如此。顾当年曾调六七省兵马，费千百万金钱，大加剿伐，先后垂二十年，竟未能克。边臣失策，始以抚，终以叛，致蛮焰滋长，养成骄沐，由此负尉陀王粤之志，怀夜郎小汉之心，蔑视纪纲，全无顾忌。
至我朝开拓黔地，安坤荷宠独优，讵吠尧之犬，顿生变志，谋祸封疆。臣奉张天讨之灵，直捣老狐之窟，渠魁斯絷，党羽全芟。是役也，告成事于一年，销忧危于三省，良以凶蛮余孽，至安坤而罪始盈科。顾如屡代难除，俟我后而功成伐暴。从此南方永靖，实蒙皇上恩施，拜乎杨休，歌咏罔替矣。惟是武功已奏京观，已土其土，斯人其人。盛世开疆，常典设流之制，臣请得而陈之。
仪照滇黔十郡，要不过中通一线，此外则皆生苗部落。是故有常之赋无多，诚以永西绝长补短，较之约敌全黔十分之六。今裂其土以为郡，抚其民以供耕，可增如许军粮，聊佐公家万一之计，即黔之为省，亦得稍展幅员，是向之害黔者，今且益黔矣。此则全盘形势之大概也。
查水西地有十一则溪，度量延袤之形，其地可置四府州县。但恐大创之后，人民死损甚多，兼值草昧之初，一切尚难臆揣。今应先设三府以试其治可乎？臣拟将胧胯、的都、朵你、阿架四则溪，设为一府治于比喇，将法戈、大著、木胯、架勒四则溪，设为一府治于水西城水西有11则溪。此处仅写了8则溪的设置，尚缺3则溪，再者，文中“……设为一府治于水西城”，应改为“……府治于大方”，其后应补：“将以著、则窝、雄所三则溪设为一府，建府治于水西城。”据《清圣祖实录》，卷15，15页订补。，各领以流官知府，悉隶贵州布政司，倘后地广人多，三府难治，或应再为添设官，当另议具题。此则创治设流之概也。
若夫应设官员与其冗也宁简，但期足供职事而已。除原设分巡毕节道，以控制各土司，今水西已平，应改为整饬三府，分巡贵宁道兼管永宁、赤毕等卫，驻扎比喇外，其三府，臣拟每府各设知府一员、通判一员、经历一员、司狱一员、儒学教授一员。内比喇一府，再设推官一员，承理三府刑名大案，俾有责成，庶纲举目张，事无缺略，于是乎，列郡之制已成。
至于酌时宜以定赋，因地利以科粮，与夫衙门经费之需，邮役夫马之额，此当徐为描置，容臣次第奏闻。此则建官分治之概也。
恭请庙谟俯垂鉴定，俾后世遵为成宪，遐迩奉作大经，所有文武职官恭候命下，另为题请。再，所设三府，不便以比喇、大方、水西为称，宜改新名，用示我朝展土之烈，恭恳皇上每府赐定一名，听部臣铸给关防印信，颁发转给施行。《庭闻录》，卷4，3~5页。参见《清圣祖实录》，卷15，15页。
吴三桂的这篇长疏，首叙水西地区的历史沿革，次叙苗、瑶等少数民族难于治理，尤其明天启年间“构乱”不已，明以巨大的人力物力财力，前后用兵二十年，仍没有解决问题，究其原因，是“边臣失策”，剿抚不得其法。而他却以一年的时间，彻底平定了水西的广大地区。虽然他强调这一成功“实蒙皇上”“天讨之灵”，但实质是向朝廷表个人之功。奏文的核心内容是，改革水西沿袭已久的土司酋长世袭一统制，置府州县，设“流官”，把行政与财政等管辖权收归朝廷，由朝廷任命官员，具体行使管辖权。
不管吴三桂出于何种动机，他首次提出在水西设流官的建议，具有重要意义。历代统治边疆少数民族地区，向以当地头人、酋长为官，朝廷不过给个名义，实际统治权仍控制在他们手里，而中央对他们的统治大体属“羁縻”，不是直接地、而是间接地进行统治。所以，置府州县、设流官，是对几千年一统天下的土司制度的一个政治突破，比起土司制度，是一大进步，它发展和巩固了中央王朝对边疆地区的直接管辖权，对促进边疆少数民族与内地汉民族的文化与经济交流将起到积极作用。
朝廷认识到，吴三桂的建设有利于巩固它的统治，很快就批准了他的奏疏，并责成他就新设的三府拟定新名。康熙五年（1666年）二月，朝廷正式命名土司安坤故地比喇为平远府、大方为大定府、水西为黔西府；改比喇镇为平远镇，调云南曲寻、武霑总兵官刘文进任平远总兵官。《清圣祖实录》，卷18，7页。
当吴三桂远征水西未返时，康熙四年（1665年）三月，云南省城以东诸土酋乘机联合起兵反清，有宁州（云南华宁）土酋禄昌贤、新兴（玉溪）王耀祖、嶍峨（峨山彝族自治县）禄益、石屏（今仍名）龙韬、龙飞扬、沅江（今仍名）那烈、蒙自（今仍名）李日森、李世藩、路南（今路南彝族自治县）秦祖召、陆凉（今陆良）资洪、弥勒（今仍名）祖维摩、沈兆鳞及王承祖、王义、王先任、王先伦等乘云南空虚，同时起兵。此次起兵，以王耀祖为首，建年号“大庆”元年，谋取昆明，分遣王义、齐正攻陷易门（今仍名），转攻昆阳（今普宁）、河西（嶍峨西）；禄昌贤攻陷宁州，再攻江川（新兴东，星云湖北）、通海（今仍名）、宜良（今仍名），取澂江府（澄江）；禄益夺取了嶍峨县城、“开国公”赵印选攻弥勒（今仍名）、龙韬等攻石屏（今仍名），然后进袭广西。还有王朔、李世璠等攻陷临安府城（今建水）。
王耀祖分遣将士攻城夺地，当地州县官不是被活捉，就是逃之夭夭。顿时，“滇南大震”。
云贵总督卞三元、云南巡抚袁懋功、提督张国柱等急忙调兵，分路反击。三桂在水西得到告急的消息后，即遣总兵赵得胜援石屏、王辅臣摄弥勒，自己率所部返回昆明。四月七日，在新兴一战，将王耀祖擒获，击破大营城，进援易门，阵斩马麟甲、李明阳，将易门包围，十七日，击破易门城，活捉齐正、王义等人。接着，分遣左都督何进忠、副都统高拱、总兵赵得胜等进兵至宜良县的竹子山，恢复宁州，禄昌贤在城破前先逃。王辅臣等击破木城九座，在弥勒城下俘获赵印选。形势急转直下，嶍峨、石屏、临安诸城都重新被吴军夺回。其余州县城池，也都“获保全”。这次规模颇大的抗清活动，很快遭到了失败，在三桂的指挥下，把他们给镇压下去了。有关此次军事活动，详见《清圣祖实录》，卷15，19~20页；卷16，8~9页；《庭闻录》，卷4，5~8页。
康熙五年（1666年）初，三桂就云南的形势报告说：“云南省诸土酋禄昌贤等作乱，臣同总督卞三元、提督张国柱等，分兵进剿，平贼寨数十处，远近蛮猓，闻风嶍伏。滇南大定。”《清圣祖实录》，卷18，2页。而云南以东“逆首，悉已擒戮”。还剩有王伯、王龙、李六九、李伯牛等人，事败后或藏于深沟密林，或逃奔交趾。三桂派遣右都统吴国贵、总兵官马宁等“分路搜剿”，并分别把他们俘获处死。各路清兵都已撤回到自己的驻防地。《清圣祖实录》，卷18，7页。参见《庭闻录》，卷4，7~8页。三桂乘大获全胜之机，又派都督吴应期、总兵官马宁等进攻乌撒，阵斩“助逆”的郎岱、土酋陇安藩及水西土目阿豆等人。《清圣祖实录》，卷19，15页。康熙六年正月，朝廷又接到三桂的奏报：吴应期同马宁，在乌撒又擒获女酋陇氏及部众万余人，“蛮疆复定”。《清圣祖实录》，卷21，6页。
吴三桂镇压昆明东部和南部以苗、瑶等少数民族为主的反清斗争，是他留镇云南四年后规模最大的一次军事活动，历时半年多而告结束。苗族等少数民族的抗清斗争经此次洗劫，损失惨重，元气大伤，从此，便无法再组织起新的反抗活动，三桂也进一步巩固了他在云南的统治。
在平定了云南东部的反清活动后，康熙五年八月，三桂又有设流官之议。拟设开化府、永定州二个行政区，开化府应设知府、同知、经历、教授各一员；永定州则设知州、州判、吏目、学正各一员。《清圣祖实录》，卷19，19页。九月，朝廷又做出决定：改乌撒土府为威宁府，划归贵州省管辖。《清圣祖实录》，卷20，3页。康熙六年（1667年）二月，在威宁府设威宁镇，任命定广总兵官塔新策任威宁总兵官，所属标下三营，各设游击、守备等将官职。《清圣祖实录》，卷21，10页。
经过几次征剿和严厉镇压，云贵的局势又归于平静。三桂却不能安闲无事，他要继续保持边疆不宁的态势，给人造成一个印象；他在云南的军事力量非但不能减弱，相反，应当大力加强！因此，他在康熙六年三月，又发出了蒙古入侵的警报！
据他陈奏：蒙古干部台吉聚兵丽江、北胜，“请移兵捍御”。五月，他又报：蒙古干都台吉遣人至北胜州，“乞赴滇通商”。至六月，蒙古已经占据丽江中甸地。这就是，蒙古先以兵压境，再求以通商，进而占地不走。九月间，三桂巡边，上疏请求亲征。他写道：
蒙古移兵夺的，离丽江北胜不远，自中甸出丽江或由永宁走北胜，逼我门户，一举足而入堂廉。我兵既少，万难捍御，若待蒙番压境，方议发兵，相去一千四五百里，安能求危疆于一旦乎？万一事出意外，敌人阑入边境，不惟省城摇动。全滇土司未免各怀幸乱之心，一旦变从中起，内外受敌，兼办殊难，计宜先发制人，庶几事当有济。今拟留都统吴应期固守省城，臣亲到彼中酌形势，相机堵剿。《庭闻录》，卷4，10页。
九月二十八日，率部离昆明，缓缓而行。十一月，行至大理驻扎。他从这里给朝廷上了一道奏疏，称：蒙古已从夺的撤兵。现今隆冬，冰雪已深，料敌人不能再来，我已分布各营官兵固守明户，即暂回师。《庭闻录》，卷4，10~11页。
其实，并无蒙古入侵之事，不过是与之通商。三桂却有意成张声势，作出亲征的举动，以渲染事态的严重性。此后，这类事仍不断发生。《明清史料》丁编第8本，711页。如，康熙七年（1668年）七月，三桂又报称：蒙古占据中甸，丽江土知府木懿被捉。实际情况是，三桂“私割中甸畀诸番屯牧，通商互市”《清史稿·吴三桂传》，卷474，12842页。参见《八旗通志·石琳传》，卷196，4593页。，却假报蒙古入侵。康熙十年（1671年），三桂巡兵北胜州，一位姓赵的将官向他报告：“西番人入寇。”这纯属无中生有，假报敌情。经多次体验，三桂的部将已猜度出他的本意，因此镇守边疆的将领为迎合三桂，不时地虚报军情，故意夸大事态，三桂不但不责怪，还很满意。这就鼓励了诸将继续假报军情，他往往以“江外野贼”入侵等假情报欺瞒地方属吏大员，进而欺瞒朝廷。《明清史料》丁编第8本，734~736页，739~740页。
自从平定云南、贵州的土司反抗，“内地宁谧”无战事。惟诸土司或蒙古各部落互相械斗构怨，不过是“自相仇杀”，开始并无内侵之意，多属“边将生事挑衅”，逼使他们同边镇发生某些摩擦。如西藏人，或蒙古人的游散骑兵，偶尔进至边外个别地段，也“未尝大举深入也”《庭闻录》，卷4，10页。。
这的确是实情。康熙四年七月，贵州总督杨茂勋就如何治理贵州，曾向朝廷发表自己的政见。他说，贵州“苗蛮”等族，“以仇杀为寻常”，治理之道，不能不与内地有别。凡是聚众劫杀，侵犯地方的，自应发兵剿除。但他们大多生活在山沟之中，互相仇杀，并未侵犯地方，只须照以往旧例，令当地头目，讲明是非曲直，让当事者或愿偿命，或愿赔偿牛羊人口，任取一种处罚。然后向上级申报存案就可以了。因为“苗蛮”重视财物而轻性命，依此断案，已足惩罚。时间一久，他们会从中明白理义，“必悔悟自新，不复争杀”。这才是“兵不劳而坐安边境之道也”《清圣祖实录》，卷16，3页。。
杨茂勋强调的，只有聚众劫杀、侵犯地方的，才动以兵威，进行镇压；其余多属内部因争财货或私人有仇而互相攻杀的，不必兴兵，只按旧例判以一方处罚，即可消除冲突。他认为，这才是不用军队而安边疆的正确办法。
三桂却不取此治边之道，借故报警，动辄出兵，兴师动众，耗费粮饷，在所不顾。他“挟封疆”以自重，张扬边事，“自负万里长城”《庭闻录》，卷4，11页。，他的目的，就是千方百计巩固他在云南的独尊地位；同时，他要借云贵的“边事”，给朝廷造成一个印象：云贵人难以治理，局势很不稳定，除了他这个强有力的人镇守云贵，他人不足当此重任！三桂的这一招，颇有效验，朝廷屡屡奖赏他，惟依赖他为大清王朝坚守南疆。