吴三桂略定四川后，奉命返回汉中驻扎。其实，四川尚没有完全平定。如成都、嘉定等重要城镇仍在南明永历政权的控制下。还在保宁击败刘文秀部后，三桂向朝廷“首议进取成都，以为根本”。即在成都省会之区，“首立根本，设以重兵”，“有贼拒战，无贼则耕，根本既立，庶可渐次进取”。世祖赞赏他的建议，“真为国家久远之计”，说得很正确。但是，世祖又说，大兵驻扎成都，“路远民稀，钱粮转运维艰，”眼下还不能采取行动，要三桂与李国翰“暂回汉中”，他所属的四城壮丁，移至沔县（陕西勉县附近）一带分驻。他便回汉中驻扎，“待上命而动”《清明史料》丙编第9本，897页。。
顺治十二年（永历九年，1655年）四月，四川巡抚李国英上奏言，说云南、贵州还未平定，征兵转饷，因一隅之地，而拖“累数省已安之民”，旷日持久，势必“坐而自困”。他又说，以我强大兵力，还不能平定，不是我兵不强，粮饷不足，是“由封疆之臣畏难避苦，利纯功罪之念，先入于中”，却把忧患都推给了皇帝一人承担。他指出，吴三桂与李国翰之兵“现屯汉中，蓄锐甚久”，应分道出兵，与已在湖南、两广的重兵，实行“首尾夹击”，必陷敌人于绝地。这实在是“一劳永逸之计也”。因此，他建议朝廷，命令三桂与李国翰先率兵驻镇保宁，“为各路之统领”，派兵先取成都，次取重庆，以扼咽喉。此举“即为收滇、黔之张本”《清世祖实录》，卷91，3~4页。。
李国英的奏言，深深地刺痛了三桂。他上面说的，云贵两省迟迟不能平定，主要是封疆重臣“畏难避苦”，不愿远征。他提出让三桂出征的建议，不仅使他很被动，而且明明指他“畏难避苦”，只在汉中“养精蓄锐”，完全不能为皇上分忧。
三桂读了他的疏言，很恼火，于七月十二日上疏，反驳他的不实之词。他首先说明，取成都为根本之计的建议，是他最早提出来的，而李国英是在他之后才说这番话的，不过是发他已发的议论罢了。所谓“畏避等论”，不知他用意何在！于是，他进一步阐明他的方略，以成都为“根本”，将来“进取滇黔皆有基，而接济亦可资一臂之力”。这样，守也可守，战也可战，操掌主动权，“始称一劳永逸”。如李国英随便说的，“驻镇保宁一隅”，恐非得算。为表示他的决心，他坚决要求出征，愿率领在四川的各镇官兵为前驱，“进取成都、嘉定”，待收复之后，如让他共守，他可把属下官兵家口迁入成都；如命巡抚固守，他仍带部属回汉中。他又说，目下“南方多事，狡寇狂逞”，他不能安居汉中。如“皇上不以臣为无用”，请下命令，独当一面军事，“臣何敢辞焉”！他要求朝廷早定机宜，他随时听候命令。《明清史料》丙编第9本，897页。
吴三桂这番表态，处处为朝廷分忧，愿承担重任，世祖是颇受感动的。李国英的奏文，看出封疆大臣“畏难避苦”，这只是问题的一个方面。主要的还不在此。他还不了解南方的军情，由于云贵地处高原，山峰林立，地形复杂，民族杂处，加之气候条件，很不利于军队的作战行动。李定国部异常强悍，征剿实非易事，不是说说就能解决问题的。要说出征将领“畏难避苦”，也不尽然。像孔有德出征广西，以不服水土，受烟瘴之气，身上所受刀箭伤疤时时发作，强行忍受，后因寡不敌众，自缢于桂林。和硕敬谨亲王尼堪亦被李定国部击毙于湖南衡州。尚可喜与耿仲明在广东与李定国诸部周旋，展开拉锯战，可谓艰苦备尝。洪承畴以花甲之年，受命于危难之际，总督五省兵马，军政皆操于他一人之手，可谓劳瘁之至！三桂自降清，屡次远征，并无多少安闲的日子。清朝正当创统一大业之时，将吏斗志高昂，人人争奋，各建勋绩，可谓心力并劳，不辞君命之重托。李国英见识不及于此，把云贵等地迟未平定，归咎于封疆大臣“畏难避苦”，看法偏颇，亦失公平，而且还隐然暗指三桂、李国翰等，多有讽喻之意。三桂不服，逐项反驳，不无道理。
世祖对他们两方面的意见，未做出明断。他仅将李国英的奏文交付“所司密议”，却迟迟未见拿出具体方略。从世祖给三桂的答复中，朝廷虑及“路远民稀”，转运粮饷艰难，还不打算让三桂取成都，是否取云贵，他还要看看形势的发展再说。因此，他安抚三桂安心驻汉中。
到顺治十三年，全国形势已趋于稳定，清朝已完成了对大陆的基本统一，只有云贵的永历政权和东南沿海的郑成功继续抗清，影响着它建立对全国的稳固统治。这年四月，正如都察院左副都御史魏裔介指出的：“天下民生所以不安者，以云贵有孙可望，海上有郑成功也。”《清世祖实录》，卷100，12页；参见《爝火录》，卷27，917页。可见，孙、郑两人的势力与影响之大！但谁也没想到，次年即顺治十四年（1657年）九月，南明永历政权秦王孙可望竟携妻子奔赴长沙，向五省经略总督洪承畴投降。如一颗硕大的果实，突然投进世祖的怀抱，他能不感到天降意外之喜！他不但批准他投降，还给予崇高的待遇。孙可望降清，为最后彻底消灭永历政权提供了一个难得的机会和条件。世祖与廷臣抓住这一时机，选派吴三桂出征贵州、云南，务期一举荡平。
原来，孙可望已与他的义兄弟李定国发生火拼，永历政权内部分崩离析，已遭到严重削弱。当年，他俩被张献忠收为义子，改姓张。还有艾能奇、刘文秀也被张认作义子。可望善揣度献忠的心意，办事机警，深受献忠喜欢，列为长子。后来，献忠封可望为平东将军，定国为安西将军，能奇为定北将军，文秀为抚南将军，其他部将白文选为前军都督，王复臣为左军都督，等等。四将军同为献忠义子，彼此皆以兄弟相称，属下文武称他们为“帅主”。献忠牺牲后，他们兄弟四人自四川经贵州，进入云南。他们招降世守云南三百余年的原明黔国公沐天波，进而据有整个云南。他们恢复本姓氏，自封王号：可望自称“平东王”、能奇称“定北王”、定国称“安西王”、文秀称“抚南王”。“是时，四人并大，各领一军不相下。”可望一心想当领袖，定国并不心服，遇事相抗。可望想制伏定国，树立自己的威风，便寻机示威。一次，在演武场上，当着诸将和全军的面，毫无道理地下令把定国捆倒，责打一百军棍。事后，可望亲至定国家中，百般解释，想缓和或消除定国对他的怨恨，但两人嫌隙自此产生。不久，他们都降了永历政权，可望求封王爵，得“秦王”之号，封定国等为公。定国不受，实实在在地说：“我等无尺寸功，何敢受朝廷之封！”定国谦让，使可望丢了面子，因而很生气，嫉恨定国，嫌隙又加深了一步。
论才能与威望，定国不在可望之下。可望嫉贤妒能，对李定国百般压制。特别是定国取得桂林大捷，更使可望眼红。定国本来就厌恶他的为人，此后，便不受其约束。可望定计约定国到沅州会面，企图在酒宴上把他除掉。消息走漏，定国不赴会，不由长叹：“本欲共图恢复，今忌刻如此，安能成功！”率部走广西，可望不胜恼怒。他探知定国驻兵柳州，特派冯双礼率三万兵袭击他。定国烧粮草而走，回师击败追兵。《小腆纪年附考》；参见《明季南略》，卷14，“孙可望与李定国构隙本末”。
自投入永历政权，孙可望依恃自己的军事力量，操纵朝政，把永历置于傀儡地位。他甚至授意党羽，逼永历“禅位”给他。此谋不成，他陷害忠良，为所欲为，自设内阁，自铸大印。至顺治十一年（永历八年）三月，又酿成一场血淋淋的惨剧。永历受孙逼迫，日夜忧惧，密传旨，令李定国统兵入卫。消息泄露，孙可望怒极，与其党羽马吉翔、庞天寿等密谋，以永历的名义，下达旨意，把参与其事的以大学士吴贞毓为首的18人全部判为死刑。处决之日，吴贞毓18人面不改色，各赋诗一首，以明心志。翰林院检讨蒋乾昌诗云：“奸臣祸国从来惨，志士成仁自古愁；十载辛勤为报国，孤臣百折思忧时。……”
大学士吴贞毓诗云：“……击奸未遂身先死，一片丹心不肯休！”
他们赋完诗，向各官员拱手说：“我们去了！中兴大事就交付各位了。但各位都要忠于朝廷，切不可附庞天寿、马吉翔卖国，我们虽死犹生！”说完，引颈受刑。江元春：《安龙纪事》，1982年版，上海书店版。观者无不垂泪泣涕。
永历小朝廷已到山穷水尽的地步，尚不能和衷共济，共度艰难以图存，却又导演出这一幕悲剧，实在可恨可叹！孙可望等为首的野心家，不顾大局，还在内部争夺权利，那些文臣们推波助澜，结党营私，谈何中兴！这样一个腐败的政权，又岂能长久存在？即使勉强支撑下去，于人民又有何益处？
顺治十三年三月，李定国奉永历密诏，突袭安隆府，击败孙部，带走永历，迁至云南，以昆明为“滇都”。永历以护驾功封李定国为晋王、刘文秀为蜀王，其他有功人员都得到封赏。
孙可望不甘心，于次年即顺治十四年（永历十一年，1657年）八月，率全部兵马，据称15万，开赴云南，欲与李定国决一死战。他的大将刘文秀、马惟兴与白文选等已与李定国约为内应，临战时，大杀回马枪，“反攻内击”，外有李定国之攻击，孙大败而逃，到三水时，随从人员只剩200多人，至贵州时，“可望左右皆叛”，随从骑兵才十余人！刘文秀、白文选率兵急追。可望感到山穷水尽，无路可走，只有投清一条路。据偏沅巡抚袁廓宇奏报：当孙可望被李定国击败时，已派遣他的部将程万里等人前去中路镇臣王平军前投诚，并“请兵复仇”。而孙可望便投奔清军，行至沙子岭时，被南明总兵杨武袭击，差点被擒捉。清兵闻讯，前去增援，将追兵击败，孙可望才逃脱厄运，乘机携带妻子逃入清军营中。这次战斗，又招降南明总兵、都督22人，太仆寺卿官员1人，副将、参将、游击等将官100余人、内官22人、兵丁家口500余人、马500余匹。《清世祖实录》，卷113，7页。十一月五日，孙可望与妻子及随行人虽属官百余员与兵数千人至保庆（湖南邵阳）投降，《贰臣传》甲中，“洪承畴传”；参见戴笠：《行在阳秋》。受到当地清朝将吏的优礼相待。然后，把他们护送到长沙，总督洪承畴接受了他们的投降。以上参见《爝火录》，卷27、《小腆纪年附考》，卷18、《明季南略》，卷14、《明清史料》丙编第2本，176页。十二月初六日，洪将此事及“安插事宜”向朝廷作了报告。孙可望为表示他降清的诚意，即于十二月十日在长沙剃发，并将他携带的“秦王之宝”镀金银印一颗上交。随可望降清的妻小与部从都剃发。洪按清朝规矩，发给他们帽袍带靴，改换服装。十九日，洪承畴向朝廷报告说：“伪王（指可望）自云贵慕义来归，凡伪官员兵丁人等皆系全发，今顶感皇上鸿恩，一遵照本朝功令，足见归顺真诚。”正巧，湖南巡抚周季琬来长沙巡视，会见了孙可望，向他“宣布朝廷德意”，孙与部属“益为感奋”，他亲自写了奏疏，向世祖表达他的感激之情。洪承畴观察孙可望降清之诚，便约同湖广总督李荫祖、湖广巡抚张长庚、偏沅巡抚袁廓宇、湖南巡按周季琬等联合署名，把孙可望降后的情况，向世祖作了报告。《明清史料》丙编第2本，177页。
世祖在接到孙可望投降的奏报后，即于十二月六日给孙可望颁敕谕一道，特封为义王。敕谕写道：“……今卿率众携家，乘机来归，知卿处心积虑向化有年。即此一旦翻然，便为识时俊杰。朕一闻疆臣驰奏，深为忻悦，特封尔为义王，以示优眷。所有应给册印，已命所司铸造，令近臣赍送外，兹遣专官先行敕谕用宣朕意。卿宜祗遵，以竢宠命。”《清世祖实录》，卷113，12页。十五日，世祖把他对孙可望的赐封通知兵部，令其“通行传知”。《清世祖实录》，卷113，14页。同一天，世祖又给孙可望敕谕一道，对他十日奏疏中表示的忠诚，十分赞赏，给予一番鼓励。《清世祖实录》，卷113，15页。二十六日，世祖批复和赐封的谕旨到达长沙。洪承畴率全城的文武大小诸官，会见孙可望，当面向他宣读封义王的敕谕，可望跪听。承畴宣读完毕，亲手交给孙可望。世祖如此慷慨，不吝封王，颇出可望意料之外。他万分“感激天恩”，当即写奏疏，承畴派人驰送北京，来表达他的由衷感谢。《明清史料》丙编第2本，178页。
二十八日，世祖迅速颁给孙可望义王册印，特遣内翰林院弘文院学士加一级麻勒克为正使、礼部尚书胡兆龙、礼部右侍郎加一级祁彻白两人为副使，前去孙可望处送交册印《清世祖实录》，卷113，20页。。世祖还奖赏孙可望的总兵官程万里首降与联络之功，赐衣帽、腰刀、带靴、银两等物。《清世祖实录》，卷113，19页。清朝对他“极其优崇”，礼仪封赏如此丰厚，显见，清朝对他降清一事非常重视。洪承畴说得很明白，他认为，世祖特遣官星夜驰送敕谕，是为了让孙可望及其家属，部属降后能“安其心志”；而给予赐封王爵，不仅使归降者“感颂皇上大德宽仁，恩同覆载”，而且要使之远近传播，使欲归者“来归恐后”，最终的目的，是“绥靖南服，以成朝廷大一统之盛”。《明清史料》丙编第2本，178页。此时，正值与永历政权交战，拉锯不已之时，突然它的重要人物孙可望来降，这给清军最后消灭永历政权创造了重要条件。清朝赐王爵之赏，必能产生收揽人心，瓦解永历政权的政治作用。
清朝赐封孙可望义王后，马上宣召他进北京。他要报答新主人给他的厚恩，特向朝廷献上滇、黔地图，力陈取云南。《南疆逸史·李定国传》（下）卷52，409页。当他一到宝庆降清时，已给朝廷上了一份奏疏，除了说明他降清的诚意，主要是建议世祖进兵云南，一是为他雪“深仇”，二是收复云南、贵州、四川，“尽入于皇上之版图”。他特别提醒世祖，如不早作决策，“恐李逆（指定国）收聚望（指他自己）兵，踞占望土，则整顿既妥，动摇必难，他日皇上西顾之忧正未有艾”。他要求，抓住这一时机出兵，“皇上一统之业永固”《明清史料》丙编第2本，178页。。
孙可望与李定国内战之后，投向清朝，使永历政权遭到严重削弱，内部不稳，清朝乘机进兵，不失为一个难得的机会。三桂欲以此为己功，立即上疏：“孙、李治兵相攻，今可望投诚归化，变化之际，人心未定，大兵宜速进贵州。此卞庄刺虎之时也。”《庭闻录》，卷3，“收滇入缅”。卞庄，春秋鲁国卞邑人，以勇力著称，传说一次刺杀双虎。
孙可望的请求，三桂的建议，引起世祖和廷臣们的重视，感到时机已成熟，决定出兵云贵，一举荡平南明永历政权。《庭闻录》，卷8，“收滇入缅”。后来的事变表明，孙可望与李定国的失和，进而降清，实在是南明永历政权灭亡的一大关键。清朝对孙可望表现出如此热心，如此重视，都出乎当时人们的意料，恰恰说明，清朝已感到孙可望对它所具有的不可估量的价值，因此牢牢地抓住了他，也就是抓住了一大关键和一个难得的时机，最终将南明的第三个政权——在云贵坚持多年的永历小朝廷彻底消灭。因此，清朝对孙可望优礼厚赐，施恩有加。顺治十五年正月，世祖颁旨准予来京觐见，《清世祖实录》，卷114，5~6页。四月，派直隶、河南、山东总督至顺德府迎接他。《清世祖实录》，卷116，10页。五月，至京，派和硕简亲王济度、和硕安亲王岳乐率民及公侯伯以下梅勒章京、侍郎以上，隆重出迎，赐茶。《清世祖实录》，卷117，2页。世祖亲自召见，赐宴于中和殿，《清世祖实录》，卷117，2页。接着，规定义王顶带、坐褥、仪仗等物，又接连两次赐宴于他的馆舍之中。《清世祖实录》，卷117，6页。以后，又赐给他大量珍贵豪华的服装等物。《清世祖实录》，卷119，2页。世祖不仅赏他归降，更重要的是赏他对清兵将取云南立下的大功。孙可望降清这一件事，又给吴三桂创造了立大功的机会，并以此为始，占据云贵，开辟出自己的新天地。三桂是否意识到孙可望降清对他的前程将带来何种影响，暂且不论；这些，都将在本书的后部分中次第展开叙述。
顺治十四年十二月中旬，世祖连续颁布进军云贵的命令。他首先颁给吴三桂与李国翰敕谕，内中写道：
逆贼煽乱云贵，骚扰地方已久。今贼李定国与孙可望互相攻战，可望来降。乘此贼党内乱，人心未定之际，特命王为“平西大将军”，同固山额真侯墨尔根侍卫李国翰统兵进讨。尔等统领所属官兵及汉中、四川各官兵，由四川前往贵州，相机进取。……
世祖在这道敕谕中，又规定了具体政策和军事原则。如，嘱他凡事都要跟李国翰等会议后而行，不得固执己见，不经讨论就轻举妄动；不要以为我方兵强，可以轻敌，必须严格侦探，不致疏忽。对南明将士，抗拒不顺从的，当场杀死；有被胁从，而我将士一到，立即迎降的，都免于处死；有能擒获他们的首领向我方投诚的，要分别予以升赏。最重要的是此次行动是“安民”，必须“申明纪律”，严禁兵将骚扰百姓，凡“归顺良民”，不得扰害，你一定要体会到“朕定乱救民”这一番苦心和最根本的指导思想。
世祖还指示三桂等：待出征之日，汉中、四川地方“仍酌量留兵防守”。在此后的军事行动中，各将领的功劳或重罪都要查实向朝廷汇奏。各官犯有小过失的，可以当即处分，不必请示朝廷。至于骁骑校、护军校以下官员，“无论大小罪过，俱商酌径行处分”。
最后，世祖要求吴三桂受此重任，更应“殚尽心力”，“务期收取贵州，剿荡逆寇”，早奏凯歌！待平定后，立即向朝廷报告，等候他的下一步命令。世祖颁给三桂的敕谕全文见《清世祖实录》，卷113，15~16页。
世祖命令吴三桂与李国翰统兵为一路，由汉中出兵，经四川、直取贵州。
与此同时，世祖颁给固山额真（都统）赵布泰赵布泰又写作卓布泰，见蒋良祺《东华录》，卷8等书。等敕谕，其内容与给三桂的相同。不同的是，授赵布泰为“征南将军”，会同提督线国安所属官兵及湖南调发的官兵为一路军，“由广西前往贵州，相机进取”。《清世祖实录》，卷113，16~17页。
世祖还同时颁给固山额真、宗室罗托，固山额真济席哈敕谕；任命罗托为“宁南靖寇大将军”，会同济席哈部及洪承畴调去的官兵为一路军，“由湖南前往贵州，相机进取”。洪承畴身兼湖广、江西、广西、云南、贵州五省经略之要职，世祖指示，他可以同罗托大军同行，或随大军之后而行，自行酌定。《清世祖实录》，卷113，17~18页。
顺治十五年（1658年）正月初九日，世祖又任命多罗信郡王多尼为“安远靖寇大将军”，同多罗平郡王罗可铎，多罗贝勒尚善、杜兰，固山额真伊尔德、阿尔津、巴思汉、卓罗等统领将士“进取云南”，还征调御前侍卫及王、贝勒、贝子、公等护卫“皆酌置随征”。世祖颁给吴三桂等人内容大致相同的敕谕，特别指示，吴三桂等三路大军克取贵州后，“即宜乘机进取云南”《清世祖实录》，卷114，7~8页。。世祖和廷臣们的意图已十分清楚，急欲趁南明永历政权内乱之机，分遣三路大军毕其功于一役，彻底平定云贵。他连御前侍卫及王、贝勒的部分护卫也派遣出征，显见朝廷已倾注全力来达到其战略目的。世祖任命三路大军征贵州的统帅后，约定他们于顺治十五年（1658年）二月二十五日同时进兵。各路大军得到命令，迅速着手进行出征前的准备。据洪承畴报：截至二月初九日，湖南方面军已准备就绪，除了留下部分官兵分守湖南各要隘地区，“总计湖南原有提督、总兵各镇官兵俱已全发，进取贵州。”另有一支三千名“精练火器，素称强壮”的部队，由总兵张国柱率领，先赴广西，等到赵布泰与线国安部队到达，“一起进征”。又据他报告：赵布泰部队已于二月初一日自武昌出发，预计初十日可到长沙，与他会面，商酌军情，然后去衡州，二十日即赴广西。世祖指示，孙可望下属投诚各官，有熟悉贵州、云南地形的，可随军为向导。洪承畴便会见孙可望，选出19人，他从中挑选4人，随罗托军前效力，另拨出5人给都统赵布泰，其余10人则留在自己身边，听候调用。《明清史料》丙编第2本，179~180页。
三路大军，兵力多少？清官方没有记载。惟洪承畴在给世祖的奏疏中，曾透露他所统将士的某些数字。他提到，他与大将军罗托同时进兵，所亲统汉兵共16000人；宝庆（湖南邵阳）一路（也属洪承畴统辖）湖南兵，有宝庆、祁阳（湖南祁阳）、衡州（湖南衡阳）及偏沅巡抚所辖共四镇兵11000人，“由武冈（湖南武冈）渐进”；又调湖广洞庭湖水师全营官兵1200人，驾领沙船、哨船往来防护军粮。《明清史料》丙编第2本，180页。据此估算，洪承略与罗托所率湖南中路军，约3万人以上。三桂与李国翰部、都统赵布泰与线国安部，都不会少于3万人。合计三路大军，总计兵力当在10万人以上。《滇粹》、刘彬：《晋王李定国列传》载：“满汉兵共三十余万，分三路犯云贵。”又王夫之：《永历实录·李定国传》，卷14，134页：“大发满汉官兵二十余万。”可资参考。
世祖厚集兵力，功在必成。任命的将领是久经战阵、善于用兵的猛将。多罗信郡王多尼是豫郡王多铎之子、太祖之孙，以23岁的妙龄，受命“安远靖寇大将军”，年轻有为。《八旗通志初集·信郡王多尼传》，卷135，3622页。受命为“宁南靖寇大将军”的罗托是郑亲王济尔哈朗之侄，早在太宗崇德元年就随军出征，屡建功勋，深得朝廷倚重。《八旗通志初集·镇国将军罗托传》，卷139，3674页。赵布泰是卫齐之子，名臣费英东之侄，从初任牛录，于太宗初年就随军出征，英勇善战。故名为“征南将军”，出征云贵。《八旗通志初集·赵布泰传》，卷141，3700页。至于洪承畴、三桂一批汉将，都是有勇有谋，善于用兵。世祖组成的这一指挥集团，保证了战争的胜利。顺治十五年（永历十二年，1658年）二月二十五日，三路大军按世祖钦定时间同时出兵。三桂奉皇帝玺书与“平西大将军印”，与李国翰自汉中府（南郑）发兵。
按照朝廷的总部署，三路大军先取贵州，次攻云南。三桂率军出汉中后，目标直奔贵州。他的进军路线是：经沔县（陕西勉县附近）、戴安（陕西大安地区）、宁羌（陕西宁强）、进入四川境内，至朝天驿（四川朝天）。三桂当年走的这段路程，今天已辟为铁路运输线。三桂从朝天顺嘉陵江而下，于三月初四日，抵达保宁府（阆中）。在这里，集结舟舰，载足军粮，军行粮随，以保证大军的给养。在此停留三天，于七日拔营，水陆并进，过南部（今仍名），至顺庆府（今南充市）。目顺庆往南，人烟稀少，到处枳棘丛生，箐林密布，不辨道路，连向导也不知如何引路，只好辨识有人迹所至的地方，伐木开路，砍伐一段林木，往前推进一段。历七天，于十四日至合州（合川）。吴军抵合州时间，许多书无具体记载，惟《庭闻录》（卷3）记为三月四日，《明季南略》（卷15）记为三月十四日。两军所记吴军行军时间皆同，惟此处有异。考之史实，吴军自汉中出发，至合州，所经之地颇难行军，其间又有停留，故知三月四日有误，当以十四日抵合州为确。在此以前，明与清兵都不曾到过这里，虽没经战争蹂躏，却荒凉无人，“俨同鬼域”。《明季南略》，卷15，475页。
合州属重庆地区，永历朝重庆杜子香派出轻舟已至合州江口哨探。此处嘉陵江面宽阔，水势汹涌。三桂与李国翰跨马涉江而过。杜子香闻讯，弃重庆，分水陆奔逃。吴军经铜梁（今仍名）、璧山（今仍名）、来凤（即来凤驿，介璧山与江津之间）、白市（今仍名），直趋重庆。沿路庐舍残破，尸体骷骨随处可见，惟山花自放，听得杜宇声声哀鸣。三桂记室马玉随口吟道：“空山惟有啼鹃泪，剩屋曾无乳燕巢。”显然，这一带已屡经战乱，呈现极度荒凉的景象。
在三路大军出征不久，三月七日，世祖向吴三桂、罗托、李国翰、赵布泰、济席哈等将帅发出新的指示，除了重申前已颁发的方略，再次强调：“今念贵州等处民苗杂处，当先加意抚绥，安辑民人，尔等率领大军经过府州县，及土司蛮峒等处地方，当严行约束官兵，凡良民、苗蛮财物，及一草一木，勿得擅取，惟务宣布仁恩，使彼乐于归附。倘官民人等不遵纪律，仍行抢掠者，即加处治，以示惩戒。尔等所领汉兵，一并严行禁饬，其未辟地方，须多发告示，遍行晓谕。”世祖一再告诫他们“当恪遵奉行，勿致抗害地方，以副朕除暴安民至意”《清世祖实录》，卷115，14~15页。。事实上，清兵所到之处，纪律并不好，凡遇到猛烈抵抗，一经将其击败，便加意报复，征云贵过程，实则是血腥镇压！四月初三日，吴军至重庆。这时，在四川与湖南交界处，李自成的余部仍在“连兵分守”。在四川与湖南交界的房县、竹山、归州（秭归）、巴东、大昌（四川大昌）、大宁（四川巫溪）诸县镇，有塔天保、郝摇旗、李来亨、袁宗第、党守素、贺珍；在施州卫，有王光兴；在长寿（今仍名）、万县（今仍名），有刘体纯、谭诣、谭弘、谭文、向希饶；在达东，有杨束胤、徐邦定等。三桂都署之不理，直指贵州。《爝火录》，卷28，921页。参见《明季南略》，卷15，476页。他任命永宁总兵严自明全镇兵马留守重庆。新设重、夔（州）总兵程廷俊联防守御，再调陕西炮具，以加强防御能力。清朝官方档案极简略地报道了吴三桂与李国翰的捷报：“官兵败贼于合州，斩杀甚多，遂进取重庆。伪都督杜子香率众逃窜，全城克复。”《清世祖实录》，卷116，5~6页。
十三日，兵至黄葛江，搭浮桥而过。按公历，已到五六月之交，天气开始燥热，加之潮气，人如置蒸笼之中，吴军长途行军，不胜疲惫，体力消耗过大，被这炎热熏蒸，无不感到“心迷目眩”。至綦江时，受风雨之阻，更是苦不堪言，马玉题诗为证：
吴军渡过綦江，经四川与贵州交界的东溪驿（四川东溪）、安稳寨（四川境内，东溪南），进入贵州省境，历松坎（今仍名）、新站场（今仍名）、夜郎诸城邑，其中三坡、红关、石壶关一带，山峰丛峙，直入云天，悬崖断壁，下临万丈深渊。将士爬山越岭，节节涉险。
清兵三路进攻的消息传到云南，“上下震恐”。李定国顾虑孙可望熟悉险隘，而各处守将都是孙可望的部下，为防止他们叛变，都将他们撤换，派上自己的人。他特派他的部将刘正国与杨武据守三坡、红关一带，专防三桂一路军，派马进忠防守贵州。刘正国与杨武前来三坡、红关诸隘，据险设伏兵和大象以待。三桂已得孙可望所献贵州、云南地图，已探明“险隘要害，行军设伏”之处，他都按图行事。《爝火录》（下）卷28，921页。四月二十五日，三桂行至三坡一带，早有准备，预防南明袭击。刘正国的伏兵一经被识破，即成惊弓之鸟，没作像样的抵抗，就经水西（黔西）逃奔云南去了。
三桂继续进兵，至桐梓（今仍名）。驻守此城及以南的四渡站诸隘口的明将郭李爱、刘董才、王明池、朱守全、王刘苍、总兵王友臣等，率五千官兵及家属，还有大象，向三桂投降。王友臣是永历政权兴宁伯王兴的儿子。王兴被李定国调到云南去了，他与部下的家口都留在绥阳。当三桂兵至桐梓时，其子友臣决计投降，先派中军朱尚文前来联络降清，在得到三桂的允许后，即率部投降。《清世祖实录》，卷120，7页。过了四渡站，贵州北部重镇遵义已呈现眼前。守军不守，举城投降。该城有储备粮三万余石，为吴军提供了给养。
六月初，朝廷接到三桂捷报：“臣等自收服重庆，即统兵进发。逆首李定国、刘文秀遣伪将军刘正国等率贼众象只，在三坡、红关等处据险设伏，以拒我兵。臣等令马步相兼，步步督战，节节前进，贼遂奔溃，我兵疾追，贼由水西遁入云南。臣等收服遵义府并所属州县，招抚伪总兵及副、参、游等官，计降贼兵五千有余，臣等随抵贵州。”《清世祖实录》，卷118，2页。这时，中路湖南清兵进展也相当顺利。自镇远（贵州镇远）进入贵州，明将马进忠等不抵抗，逃回云南安顺。驻守贵阳的明兵没有得到及时的增援，已被清兵攻破，巡抚冷孟被俘。洪承畴诱他投降，他断然拒绝：“宁为明鬼留香，不作叛人遗嗅！”洪承畴把他遣送到罗托军前，仍不屈节，即处以死刑。《爝火录》（下）卷28，923页。据宁南靖寇大将军罗托等将奏报：自湖南出兵，克复本省沅、靖等地，进取贵州省城及平越、镇远等府，先后招降南明官兵4990余人，男女人口9800余人，马1400余匹，象12头。赵布泰也报捷：清兵已抵贵州，所过地方，“俱来就抚”。《清世祖实录》，卷117，23页。
三桂在收抚遵义后，挥军南下，经新站铺、乌江、养龙司、息烽、扎佐（均在今遵义与贵阳之间的交通线上，今仍名），于五月二十一日进入贵阳三桂进入贵阳时间，《明季南略》，卷15，记为五月三日。考三桂四月二十五日至三坡，此距贵阳达千里以上，沿途又经遵义诸城，故进军不致很快。当以《庭闻录》所记五月十一日入贵阳为近似。洪承畴则于四月入贵阳，见《贰臣传·洪承畴传》。，与宁南靖寇大将军罗托所部会师。当时，贵阳缺粮，正闹饥荒，又增加了三桂与李国翰数万大军，粮饷供应不足，士马疲困，三桂只好还军息烽。在息烽东，约一两百里，有一城，叫开州（今开阳），明将梁亦英率部驻守。据三桂奏报：“伪总兵梁亦英等拥贼三千有余，屯开州拒守。”《爝火录》（下）、《明季南略》、《南疆逸史》等书皆记：败杨武于倒流水。《清世祖实录》，卷18与《庭闻录》记为“总兵梁亦英”。十七日，三桂发精骑袭击《明季南略》、《爝火录》等，记三桂袭杨武的时间为五月十一日。《庭闻录》记为十七日，今从之。，在开州附近的倒流水展开战斗，梁亦英被击败，俘获大象2头、战马500余匹。又据三桂奏报，此役“阵斩贼二千有余，获其象马器械”《清世祖实录》，卷118，2~3页。。战斗结束后，三桂又回到遵义驻守。王兴在得知儿子降清后，设法从云南脱身，赶来遵义，向三桂献上永历帝所赐敕印投降。三桂大喜，赏给王兴父子盔甲、名马、金币，格外优待。又有一批明将携带家口及部属共7000余人前来投降；还有永历所属水西宣慰使安坤、酉阳宣慰使冉奇镳、蔺州宣慰使奢保受等放弃抵抗，降于三桂。
三桂自入川，进贵州，直取贵阳，为时不过两个多月，进展颇为顺利。南明将士虽众，却很少抵抗，不是闻风而逃，就是献城投降。即使抵抗，也是稍战即溃。明军的接连失败，成了三桂向朝廷邀功请赏的资本。
但是，三路大军进贵州也非易事。洪承畴在向朝廷的报捷书中，备述种种艰难。他由中路进军的路线是自常德、辰沅至镇远、贵阳，“重关高岭，石径尖斜，大雨将及半月，泥泞三尺，满洲兵谓：从来出征未有如此之难，马匹疲毙，未有如此之甚”。俗话说：（贵州）地无三尺平，天无三日晴。清兵所遇到的艰难是可想而知的。但是，清兵“皆不顾艰险，奋勇当先，汉军、绿营兵紧随而进，不五十日，剿逆抚顺，贵州全省底定”。《贰臣传·洪承畴传》甲中。正处在上升时期的清朝和它的广大将吏发挥了创业的一往无前的精神，克服了千难万险，才赢得了自己的胜利。而南明的腐朽只能招致必然的惨败！
就在三桂顺利向贵州进军时，传来重庆告急的消息：据守四川与湖南交界处的农民军余部与明军残部联合攻击重庆。他们在刘体纯、袁宗第、李来亨、谭诣、谭弘、谭文等率领下，共十六营水师，直抵重庆城下。三桂闻讯，急还师重庆。城内外清兵以炮火猛轰，农民军与明军的船多被击破，“伤亡甚多”，被迫败逃。《清世祖实录》，卷120，7页。参见《庭闻录》，卷2。三桂深虑重庆、遵义两重镇为“川、黔一线之脉”，必须坚守住。《明季南略》，卷15，477页。他调来四川巡抚高民瞻、建昌总兵王明德赴重庆协防，命令永宁总兵严自明，等待王明德至重庆，迅即率所部官兵赴遵义。《清世祖实录》，卷119，13页。三桂部署重庆防务之后，又返回遵义待命。
七月二十八日，定西将军、墨尔根侍卫李国翰突然得病，医治无效，死于遵义。《清史稿·李国翰传》，卷236，9453页。李国翰与吴三桂共事多年，同战同守，同立战功。他一去世，军队的指挥权完全落入三桂之手。
由于三路大军压境，贵州全省很快被清军占领。在击溃和收降贵州的明军之后，三桂驻守遵义，赵布泰驻守独山州，宁南靖寇大将军罗托驻贵阳。他们一方面等候朝廷下步的作战命令；一面屯兵休息，养精蓄锐。