灭南燕、平卢循，声名赫赫，刘裕便把他那“猎人”的目光转向朝内。首当其冲的，非刘毅莫属。
刘毅，字希乐，彭城沛人，与刘裕还是同乡。桓玄称帝后，刘毅、刘裕等人共谋起事，刘毅京口倡义，首斩桓修。此后，江乘之战，覆舟山大战，峥嵘洲大战，刘毅均身先士卒，殊死拼斗，桓玄之灭，刘毅确实有一大半的功劳。桓玄死后，刘毅又率军进讨桓振、桓谦以及冯该等人，平巴陵、降襄阳、入江陵，以功拜卫将军、开府仪同三司。
桑落洲一战，是刘毅威望急剧下挫的一个转折点，此战他所损失的不仅仅是数万精兵、无数辎重以及精良船舰，最重要的是他输掉了名声。以前，二刘均以平桓玄之功，在朝廷不相伯仲。如今，刘裕刚立灭南燕的大功，又把岭南削平，功业方面，刘毅这个败军之将再也提不起精神来与刘裕抗衡。
刘毅初败时，说实话，刘裕还不失厚道，对老战友还“深慰勉之”，复其本职，并未因其丧师败绩而落井下石。
安帝义熙八年（412），东晋荆州刺史刘道规因老疾卸任，刘毅见有新机会，自告奋勇，以为国家开辟财源、养民富兵为由，申请外任荆州。刘毅此举，也可谓深思熟虑。建康朝中，他已经全然不是刘裕的对手，只能坐拥上流重镇，众兵在手，才有资格在暗中与刘裕较劲。
刘裕仍旧未起杀心，以诏命任刘毅为荆州刺史、都督荆宁秦雍四州诸军事。不久，刘毅又要求交州、广州也要由自己辖统，刘裕也照给不误。不久，刘毅又上奏要求把亲信郗僧施、毛修之等人委以重镇实职，刘裕还是一一同意。眼见事事皆准，刘毅居上流之地，渐有阴图刘裕之心。
同时，由于刘裕武人，刘毅“频涉文雅”，故而“朝士有清望者多归之”。人以类聚，东晋又有清谈之风，就连谢安的孙子尚书仆射谢混也和刘毅打得火热。刘毅爱好史籍，谈至蔺相如降屈于廉颇，就拍案大叹以为不可能。在平灭卢循的庆功会上，安帝在西池大宴群臣，诏群臣赋诗，刘毅诵道：“六国多雄士，正始自风流。”自知武功不如刘裕，刘毅只能向众人显示其“文雅有余”。
刘毅出镇前，往京口辞墓，刘裕自建康与其相会。临行前，宁远将军胡藩劝刘裕趁机拿下刘毅杀掉，刘裕沉吟半晌，说：“我与刘毅俱有克复之功，其过未彰，不可自相图也。”
刘毅到江陵后，不知谦抑，随意升降所统属官，并在不上报朝廷的情况下把豫州、江州等地万名文武随员和精兵划拨至自己麾下。更倒霉的是，每逢有大事发生前，刘毅就“疾笃”，估计是昔日死战冲锋身上多创伤的缘故使然。谋士郗僧施等人恐怕刘毅哪天暴死，一帮人失掉主心骨，便劝刘毅调他的堂弟刘藩来荆州给他当副手。
刘裕大怒，再也抑制不住愤恨，上表请诛刘毅。安帝是个摆设，刘裕的“上奏”其实就是上奏给自己，府中官员拟草，加印玉玺发出，宣示刘毅等人“轻佻躁脱，职为乱阶，煽动内外，连谋万里”的罪过，收捕时任兖州刺史的刘藩和尚书仆射谢混，赐死于狱中。谢混是东晋数一数二的美男子，元帝女婿，风姿绝秀，文采茂然。刘裕后来受禅为帝时，谢混的族侄谢晦对刘裕说：“陛下应天受命，登坛日恨不得谢益寿（谢混小名益寿，字叔源）奉玺绂。”刘裕也大发感慨：“吾甚恨之，使后生不得见其风流！”政治是你死我活的事情，叹赏归叹赏，杀掉还是要杀掉的。刘裕与谢混开始关系还不错，左里之捷，刘裕抓住杀害谢混父亲谢琰的叛将张猛，捆缚送交谢混。谢混生刳其肝而食之，以报杀父之仇。以此道之，刘裕于谢混还有恩。但在政场中，恩怨交牵，稍有不慎，则六亲不认。
刘裕自率大军讨刘毅。出发前，他称诏以宗室司马休之为荆州刺史，使刘道怜为兖青二州刺史镇京口，使豫州刺史诸葛长民监太尉留府事。由于对诸葛长民不放心，刘裕又加心腹刘穆之为建武将军，“配给资力以防之（诸葛长民）”。
安帝义熙八年（412）冬十月，刘裕以王镇恶为前锋，授其轻船百艘。临行前，刘裕告诫王镇恶：“若贼可击，击之；不可击，烧其船舰，留屯水际以待战。”
王镇恶乃苻坚名臣王猛之孙，自是计谋多端。他首先派人烧掉刘毅在江津的大小船只，自率步卒全船上岸，直奔江陵城杀来。半路，有人问兵将何人，王镇恶均遣人说是刘兖州（刘毅）亲军。因此，一路之上没有任何惊扰和阻挡。
离城五六里远，刘毅亲信将领朱显之正好带兵要去江津，与王镇恶军打了个照面后，心起怀疑，问：“刘兖州何在？”
王镇恶军士回答：“在后面。”
朱显之心疑，径直策马向后军赶，却不见刘毅影踪。同时他发现这些兵士皆携带攻城器械，鬼鬼祟祟。远望江上，江津船队燃烧的大火正烧红半边天。大叫一声“不好”，朱显之掉转马头奔回城里向刘毅报告，并下令关闭各个城门。
王镇恶和他手下兵士跑得也不慢，几乎是和朱显之同时疾驰入城，因此江陵诸城门未及落闸，王镇恶军已经冲入。几番恶战，刘毅退入牙城，仍与司马毛修之等督士卒力战。刘裕送与刘毅的诏敕及赦文，刘毅看都不看，均立时烧毁。
刘毅手下有不少建康士兵，而进攻的台军（都城卫戍军）与这些人中不少都是中表亲戚，“且斗且语”，双方一面格杀一面交谈，才知此次刘裕本人真的是率军亲来，“人情骇散”，渐渐不支，傍晚时分，刘毅听事厅前的卫兵已散败而去，勇将赵索也阵亡。
刘毅的亲兵仍旧忠于职守，“犹闭东西阁拒战”。半夜，毛修之由于先前与刘裕有私交，知事不济，自己带人逃走。刘毅自率几百兵士，也从北门突围，一路与王镇恶兵士勇斗，杀伤殆尽，至江陵城北二十多里的牛牧佛寺时，身边已无一个从人。
刘毅紧拍寺门，要入内躲藏。寺僧隔着门缝表示拒绝，说：“从前我师傅收容了逃跑的桓蔚，被刘卫军（刘毅）下令杀掉，现在，我们实在不敢收留陌生人。”
七年之前，刘毅平灭桓氏，严刑峻法，至此，终于有了“报应”。
刘毅愣了半天，叹道：“为法自弊，一至于此！”眼见逃藏无地，刘毅在寺门边找了棵歪脖树，自缢而死。转天早晨，有人发现刘毅尸体。人死罪不免，刘毅尸身仍被抬入江陵市内，斩首示众，兄弟子侄皆伏诛。
刘裕至江陵后，宽租省调，节役原刑，礼辟名士，至使“荆人悦之”，又打又拉，体现了政治家一贯的伎俩，成效不错。
“处理”了刘毅，刘裕下一个“惦记”的目标人物就是督豫、扬等六州诸军事、留守建康的诸葛长民了。
诸葛长民是琅琊人，“有文武干用，然不持行检，无乡曲之誉”。桓玄时，曾引用他为“参军平西军事”，不久就因贪污险些被罢免。刘裕等人伐桓玄，诸葛长民因为怨恨之故，踊跃相从，事成后被封为辅国将军。后来，诸葛长民又率众击败桓歆，其部下又击退慕容超于下邳，应该说是个具有相当军事谋略的小人。
刘裕伐刘毅，诸葛长民居中用事，骄纵贪侈，不恤政事，四处纳财收贿，家中美女珍宝无数，大营宅第，残虐百姓。由于所行多不法，诸葛长民很怕刘裕日后会纠劾他的罪行，其弟辅国将军诸葛黎民也劝说：“刘毅宗族覆亡，我们诸葛家也要有准备啊。趁刘裕未还建康，应该先发制人才好。”
本性贪财之人，拥易舍难，诸葛长民思来想去，犹豫不决，叹道：“贫贱常思富贵，富贵必履危机。今日欲为一布衣百姓，岂可得乎！”
私下里，诸葛长民修书给冀州刺史刘敬宣，表示要“共图富贵”。刘敬宣是名将刘牢之之子，一直做人小心谨慎，回书婉拒，并把诸葛长民写信给自己的事向刘裕汇报。刘裕闻之，更坚定了对诸葛长民的诛除之心。
为了试探周遭反应，诸葛长民趁上朝办公的时候，假装无意，问刘裕亲信刘穆之：“外边纷纷传言刘太尉和我有过节，是真的吗？”
刘穆之何其聪明，冷静答言：“太尉率军征行，把老母弱弟留在京城，托付给您，如果他对您有二心，能这样做吗”？
诸葛长民闻言，稍稍心安。即使如此，他仍是忧心忡忡，常对左右讲：“昔年醢彭越，前年杀韩信（喻指刘毅被杀），估计快轮到我了！”
刘裕确实也很害怕诸葛长民在建康先发制人，诸如挟持安帝、以自己家属当人质什么的，便制作各种假象拖延归期。同时，他又命军队、辎重日夜兼行，先返回建康候命。听说刘裕要旋师，诸葛长民等朝中百官好几天都从早至晚在城郊外的驿亭等候。刘裕怕中埋伏，迟迟不露面。深夜时分，刘裕得知属下大军已经布满建康城，于是连夜乘轻舟由水路急达建康，潜入东府。
转天早晨，忽然听说刘太尉已在府署办公，诸葛长民又惊又怕，赶忙亲自前往东府拜见。
刘裕见到诸葛长民，像没事人一样，笑谈如平日，命人大张宴席，两人在密室纵谈痛饮极欢。本来十二万分紧张，如今见刘裕如此友好地对待自己，诸葛长民终于把心放在肚子里，猛灌美酒，不停地搜索枯肠，找好听虚美的词语夸赞刘裕。数杯过后，诸葛长民站起来，刚刚要进新谀之语，早已埋伏好的刘裕卫士从背后一根绳子紧勒住这位爷的脖子。刘裕仍坐于原处，边饮酒，边笑看诸葛长民蹬腿摇手、舌突睛出的恐怖死状。
杀掉诸葛长民后，刘裕立刻派人干掉了诸葛长民的几位兄弟，斩草除根。大弟弟诸葛黎民“骁勇绝人，力斗而死”；小弟弟诸葛幼民逃于深山，仍被人告发擒斩。