晋武帝病危弥留之际，未及提名顾命大臣，加上勋旧重臣病死的病死，退休的退休，在禁宫内侍疾的只有杨皇后的父亲侍中杨骏。趁此机会，杨骏大过了一把皇帝瘾，反正玉玺在自己手中，委任状随便填上自己亲信的名字，加印后即为法令行之。同时，内宫侍卫也都换成他所信任亲近之人，亲王大臣皆不能进宫问候探视皇帝病情。其间，晋武帝回光返照，乍一清醒，见左右侍卫个个都很陌生，不由正色怒斥杨骏：“怎么现在就搞成这个样子！”忙唤中书作诏书，召还已被任命为镇南大将军但还未外出就职的叔父汝南王司马亮回来，与杨骏共辅朝政。杨骏闻言，深恐这位经验老到的皇族与自己争权，借口要查看诏书内容有无纰漏，让人从中书省拿回诏令，随即销毁。不久，晋武帝大渐，杨皇后召来中书监华霬和中书令何邵，口头宣布武帝诏令，任命自己的父亲杨骏为太傅，都督中外诸军事、侍中、录尚书事，可以说是集党政军大权于一身。同时，又下诏急催汝南王司马亮马上外出许昌就任。
武帝临崩前，又有片刻的清醒，挣扎着问：“汝南王来了吗？”左右侍从说无，晋武帝闻言又惊又急，一下子昏了过去，也就再也没有醒来。
太子司马衷即皇帝位，改元永熙，尊杨皇后为皇太后，立贾妃为皇后。
杨骏好谋无断，外刚内怯，一临大事，死狗扶不上墙的禀性皆露。他在宫内太极殿居住、办事，周遭遍布百余名全副武装的卫士，天天如临大敌一般。汝南王司马亮还未出京城，听闻晋武帝驾崩消息，也不敢入宫临丧，只能在大司马门外大哭以尽臣礼。哭毕，司马亮上表，要求留侍武帝入葬后再外出就镇。有人趁机进言，说这位司马王爷想举兵讨伐杨骏。杨骏大惧，忙和皇太后女儿商议此事，把傻乎乎的新帝司马衷叫来，让他亲手写诏书给大臣石鉴和张邵，命二人马上率兵擒拿司马亮。张邵是杨骏外甥，闻诏马上披甲上马，急赴石鉴处要他一起受诏出兵。石鉴认为司马亮是帝室尊亲，持兵不发。司马亮这边，手下人劝他起兵讨伐杨骏，思虑再三，老王爷终于下不了决心，大奸雄司马懿的这位亲生儿子最终连夜驰赴许昌，避逃而去。大丧期间，宫殿暂时粗安，避过一次萧墙之乱。
杨骏也知道自己因女儿为皇后而骤贵，没有民望，更无高门士族的真心拥戴，便大行封赏，滥加爵级，以博求美誉令名。这种荒唐做法，连他的亲弟杨济、外甥李斌以及同党石崇等人也多相劝谏，杨骏仍旧我行我素，听不进去。同时，杨骏在政事处理方面，“严碎专愎”，对内深怀猜忌，对外私昵亲党，把司马皇室宗亲更是一概排除于中央决断枢要之外，故而树敌广众，招致无数怨愤。太原人王彰因清名被杨骏辟为司马，王彰竟“逃避不受”。有人问其究竟，王彰回答说：“自古一姓出两个皇后的家族，一时贵盛，日后未有不败者。杨骏太傅本人昵近小人，疏远君子，专权自恣，能支撑多久呢？武帝不计身后社稷大事，嗣帝没有继业才能，顾命大臣又所任非人，天下之乱，可立待也！”
杨骏不仅在朝内滥行赏爵，连同关中内迁的匈奴等少数民族也都加官晋爵。日后攻灭西晋，俘杀怀、憨二帝的匈奴族人刘渊，也被加封为建威将军、匈奴五部大都督，当朝杨太傅为这位汉化的匈奴人日后顺利起事送上了一顶权高位重的大官帽。
皇后贾南风阴险猜妒，又多权略，杨骏对此倒早就留意。为了防止贾南风坐大，杨骏以自己的外甥段广为散骑常侍，主管军国机密；亲信张邵为中护军，主持禁卫军。一般的重大诏命，都由傻帽儿皇帝司马衷走个形式画个押，入呈杨太后和杨骏后，才下诏施行。
贾南风虽然丈夫为帝，自己贵为皇后，仍觉内外都很不爽，因为朝中大权皆为太后杨氏及其父亲杨骏把持，自己只是以小辈仰人鼻息。
皇宫内的殿中中郎孟观和李肇二人一直为杨骏所轻，常有怨言。贾后察知此事后，就派身边亲信太监联络孟、李二人，密谋除掉杨骏。有了里应，还缺外合。李肇和孟观两人分别暗中联系汝南王司马亮和坐镇荆州的楚王司马玮。汝南王司马亮拒绝。楚王司马玮二十来岁，少年果锐，一口应承，并且上书请求入朝面君。杨骏一直惮忌楚王司马玮的英武勇锐，此前就“欲招之而未敢”，现在看见他“自投罗网”，高兴得马上以惠帝名义召他和坐镇扬州的淮南王司马允一起入朝。
晋惠帝元康元年（291）四月，大傻帽晋惠帝正呼呼大睡，忽然被殿中中郎李肇、孟观叫醒，让他签署诏书，称杨骏谋反，并命楚王司马玮屯兵司马门，东安公司马繇率禁兵四百人去逮捕杨骏。仓猝之下，惠帝又无辨别是非的能力，傀儡一样就在诏令上签了字。被杨骏派在内殿掌管机要的段广跪在惠帝前一个劲地叩头为舅舅辨解：“杨骏孤公无子，岂有谋反篡位之心，希望圣上仔细考虑。”惠帝本来就傻，又大半夜被人从被窝里拉出来，糊里糊涂，傻愣愣地不发一言。
太傅杨骏当时住在曹爽旧宅（选这个地方就知杨骏运命不济，当初曹爽一家被司马懿诛灭三族，风水如此不好，杨骏竟没有任何顾虑，此事过后肯定又会被风水先生们当成一大“案例”来讲解蒙钱），临近西晋的国家武库，听闻宫内有变，他忙召集朝中大臣集中在自己家里商议对策。
杨骏草包一个，本性又怯懦，坐在当中惊惶无限，向众人问策。太傅主簿（杨骏的幕僚长）朱振建议：“现在宫廷内变，定是贾后设谋要害您，应该马上派人点火烧掉云龙门来大造声势，然后入宫逮捕造反者，再派兵攻开万春门，引东宫兵及外营兵来保护皇太子入宫。如此，宫内人因为恐惧肯定会斩送首谋之人大开宫门迎降，否则的话，杨公您无法免难！”
如此万分紧急关头，这位势倾中外、掌握西晋一切文武大权的当朝皇太后亲爹杨骏，思虑半天，只冒出一句话：“云龙门是魏明帝时候建造的，费工费钱无数，奈何烧之！”本人及族党性命攸关之际，杨太傅突然变成个文物保护者，众大臣大失所望之余，各个托称自己要进宫观看皇帝安危，一哄而散。杨骏的党羽左军将军刘豫一直没有接到太傅的信儿，率大队军马刚到杨骏门口，迎面遇见右军将军裴頠（贾南风皇后表兄），忙问太傅何在。裴頠骗他说：“太傅已经乘辆小车，带着两个从人逃去西城。”刘豫武人粗疏，不问究竟，忙问自己怎么办，裴頠说：“您应该去向廷尉自首。”刘豫闻言，果然听话，委弃自己统领的重甲劲卒，真的向廷尉自首去了。
皇太后杨氏知道消息最晚，禁宫各门又都被贾后及同党关闭，无奈之余，她自己在丝帛上写字“救太傅者有赏”，派太监射出宫城外。恰巧贾后党羽拾得帛书，贾后趁机诬称杨太后与父亲一同谋反，封门囚禁了这位当朝太后。
本来，乱起之初，相关诸人皆在观望，假使朱振烧龙云门计成，或者刘豫率大军拥杨骏围皇宫，殿中诸人百分之二百的可能会马上翻脸，杀掉贾后等人以求功。杨骏惶怯无计，宫外局势渐渐明朗，皇宫又无兵马来围逼，“寻而殿中兵出，烧（杨）骏府，又令弩手于阁上临（杨）骏府而射之”。杨骏的卫兵都为箭雨所阻，被困于宅内。兵溃如山倒，禁卫军很快冲入杨骏家，搜出躲在马厩里的这位草包太傅，就地一刀结果了性命。孟观等人一鼓作气，连夜逮捕了杨骏的弟弟杨珧和杨济以及段广、刘豫等多名同党，都诛夷三族，一口气杀掉数千人，老幼不免。
皇太后杨氏也因“图危社稷”的罪名被废为庶人，其母裴氏依罪该斩，杨氏“截发稽颡”，上表儿媳贾后，自称臣妾，哀求饶母亲性命。贾后当然不许，当着这位“婆婆”的面杀掉杨骏妻子后，又把杨太后幽禁，派人断绝饮食，活活饿死了这位风华绝代的美人。
根据“敌人反对的我们就拥护，敌人拥护的我们就反对”这样一个惯性思维，一直为杨骏所排斥的汝南王司马亮、楚王司马玮以及东安王（因功升级）司马繇都入朝掌握大权，太保卫瓘也被任命为录尚书事。贾南风皇后的族兄贾模、堂舅郭彰以及外甥贾谧也都鸡犬升天，入朝辅政。汝南王司马亮为取悦众心，大论诛伐杨骏之功，竟滥封一千零八十一人为侯爵，开滥赏之最。御史中丞傅咸劝说司马亮：“今封赏熏赫，震动天地，自古未有。无功而获赏，则人莫不乐国之有祸，是祸原无穷也！”傅咸又称杨骏本人正是因有震主之威、委任亲戚才招致灭族大祸，而司马亮又加倍而行之，是开非常危险之端。忠言逆耳，司马亮均不纳。
大乱过后没过半个月，汝南王司马亮又以东安王司马繇“欲擅朝政”的罪名把他远贬至带方郡安置。
楚王司马玮由于自己在诛伐杨骏一事中居功至伟，非常自负，加之年轻气盛，一身好武艺，任谁都不放在眼里。当朝辅政的汝南王司马亮和太保卫瓘“恶之，欲夺其兵权”，并商议散遣在京城的司马玮及各位王爷归国就藩。司马玮当然愤怨，其长史公孙宏、舍人（侍从官）歧盛便劝主公向贾后靠拢，并遣积弩将军李肇（就是首倡诛杨骏的那位）到贾南风处告发汝南王和卫瓘想废掉惠帝，拥立他人。
贾后本来一直就因卫瓘在晋武帝面前说司马衷不能继统而心怀怨恨，加上汝南王司马亮与卫瓘德高名重，自己不得专擅朝政，早就心里痒痒得想除掉二人。天假其便，楚王司马玮这一状告准，贾后便让惠帝做手诏给司马玮：“汝南王及太保卫瓘欲行废立，楚王可宣诏，令淮南、长沙、成都三王屯兵诸宫门，免（司马）亮及（卫）瓘官。”深夜时分，宫内小黄门太监秘密入楚王府，以诏书授司马玮。
司马玮起初也犹豫，不知诏书真伪，想入宫复奏，小黄门太监催促说：“事恐泄漏，非密诏本意也。”楚王司马玮觉得其言有理，又想趁机报复，便立马调动本军披甲提枪，包围汝南王司马亮和太保卫瓘府第。一不做二不休，司马玮又矫诏征洛阳内外三十六军皆由自己节制。
忽闻大兵围府，汝南王司马亮大惊。其侍卫长李龙请命，要率卫兵拒战，司马亮不听。很快，司马玮兵士登墙高呼，司马亮立于中庭，惊骇之余，大声发问：“吾无二心，何至于是！若有诏书，其可见乎？”公孙宏等人当然不会给他看诏书，促兵进攻。司马亮的长史刘淮劝道：“他们拿不出诏令，可见必是奸谋，王府内精兵强将众多，可尽力拒战。”司马亮一直属于那种处事犹豫之人，又不听。楚王兵马一拥而入，擒住了这位汝南王，并把他围坐在兵车下严密监押。汝南王叹息道：“我对皇上忠心，可昭示天下！”夏天天亮得早，日头毒，看守卫兵也知道这位老王爷无辜，为他用仪扇遮阳。直至正午时分，也无人敢上来加害他。楚王司马玮闻知此讯，忙下令：“能斩司马亮者，赏布千匹！”乱兵贪利，蜂拥而起，千枪百刃，直朝这位老实巴交的王爷肉身捅刺劈砍，“鬓发耳鼻皆悉毁焉”，其世子司马延明也同时被害。
太保卫瓘府邸侍卫兵少，但也可聚众一战，其左右力劝关门拒战，“（卫）瓘不听”。跟随清河王司马遐逮捕卫瓘的将军荣晦先前是卫瓘任司空时的帐下都督，因罪遭卫瓘斥遣。至此，正好报怨，立时斩杀卫瓘及其儿子卫恒、卫岳等祖孙九人，只有卫恒二子卫璪、卫玠当时就医在外得免。（卫瓘于晋朝不失为忠臣，但也是一老谋深算之徒。想当初邓艾、钟会二人夺西川后，二人争功，邓艾专权，钟会就与当时的监军卫瓘合谋陷害邓艾。钟会派卫瓘逮捕邓艾，并想卫瓘兵少，肯定会被邓艾杀掉，自己再因之攻杀邓艾。卫瓘夜至成都，遍告诸将，称受密诏逮捕邓艾，其余一无所问。黎明时分，邓艾父子还在睡梦之中，卫瓘已乘车至成都殿前，把这位攻取成都有首功的邓艾父子擒获。邓艾亲将纷纷要劫囚车，卫瓘假称自己正草表替邓艾鸣冤，“诸将信之而止”。不久，钟会与姜维合谋在四川自立，卫瓘诈病，乘机跑出钟会营中，作檄文令众将共讨钟会。钟会与姜维被杀后，邓艾诸将追及槛车打破锁具，拥邓艾父子还成都。卫瓘自以为当初与钟会合谋构陷邓艾，恐怕反被邓艾杀掉，又想独占诛杀钟会、姜维的奇功，便派遣与邓艾有私怨的护军田续连夜至绵竹，袭斩邓艾父子——冥冥之中，做事坏阴德，卫瓘落此下场，也算是有所报应。其孙卫玠是中国历史上与潘岳齐名的美男子，并且待人宽恕，有君子之风，平生不见喜愠之色。由于名声太大，人长得太美，“京师人士闻其姿容，观者如堵。玠劳疾遂甚，永嘉六年卒，时年二十七，时人谓玠被看杀”。（这就是“看杀卫玠”典故的由来。）
杀掉汝南王司马亮和太保卫瓘后，楚王司马玮的舍人歧盛劝言道：“应因此兵势，进宫诛除贾后等人，以安天下。”楚王司马玮为人年轻轻率，经验不足，刚刚做出诛杀一亲王一大臣的大事，一时间还下不了动第二次手的决心。
闻乱而起的太子少傅张华老成持重，收集各方信息后，派人劝说贾南风：“楚王既诛二公，则天下威权尽归之矣，人主何以自安！宜以（司马）玮专杀之罪诛之。”本来贾后就想乘乱除掉异己，闻此欣然同意，立刻让大傻帽儿皇帝草诏除掉司马玮。张华乘机入朝，派殿中将军王宫高举驺虞幡出殿解兵，大声高呼：“楚王矫诏擅命，大家不要听从他的命令。”众人一听，“皆释仗而走”，楚王司马玮顿成光杆司令，周围一人不剩，武艺再强，也只能束手就擒。（驺虞幡与白虎幡是晋朝皇宫内非常之物。白虎威猛主杀，是督战之旗，驺虞是仁兽，以之解兵息战。纵观晋书，以驺虞幡在关键时刻扭转局势的共有七次之多，众兵见驺虞幡就会惊走溃散，可见这面旗子的威力有多大。中国历史上其他任何朝代都无“驺虞幡”之名，只有晋朝才有。）
被押至闹市问斩时，司马玮还拿出藏在怀中的惠帝青纸诏书，流泪声称自己无辜。监刑官知道他冤枉，但上命严切，只能陪他流泪片刻，然后下令施刑。司马玮死年二十一岁。其谋士公孙宏、岐盛皆三族被杀。身为武帝第五子的司马玮“开济好施，能得众心”，身死之日，百姓为之立祠，昔日将士也多为其下泪。但如此堂堂王爷，俊秀小伙，终成丑八怪贾后的杀人之刀，继杀掉司马亮和卫瓘后，自己也成了刀下之鬼。
至此，“八王之乱”第一幕闭幕，汝南王司马亮和楚王司马玮“谢幕”。二人是八王中首先被干掉的。皇后贾南风大权在握，开始委任亲党。为了调和矛盾，在其外甥贾谧的建议下以为张华、裴頠等人名望贵重，又非皇族，对帝室没有直接威胁，便任命张华为侍中、中书令等高官，掌管机要。“（张）华尽忠帝室，弥缝遗缺，贾后虽凶险，犹知敬重（张）华，贾模与（张）华、（裴）頠并心辅政，故数年之间，虽暗主在上而朝野安静，（张）华等之功也”。将近十年之间，西晋政局粗安，京城政治中也没有太大事件发生。