晋元帝永昌元年（322），王敦引兵内向，以诛讨刘隗为名，向建康进军。王敦的心腹沈充立即在吴兴起兵，响应王敦。行至芜湖，王敦又上表，声讨元帝的另一位心腹刁协。
晋元帝览表大怒。他自以为大局在握，马上下诏：
“王敦恃宠生骄，敢肆狂逆，疏言无礼，意在幽囚朕躬。是可忍也，孰不可忍！今亲率六军以诛大逆！”
恐怕谯王司马承在湘州举兵扰乱后院，王敦派人去说服这位老王爷。
司马承对元帝忠心耿耿，叹息道：“吾其死矣！地荒民寡，势孤援绝，将何以济！然死得忠义，夫复何求！”一口回绝了王敦。见谯王不从，王敦就派自己的表弟——南蛮校尉魏义率两万精兵进攻长沙。
元帝忙招戴渊、刘隗回军，入卫建康都城。
刘隗喜见王敦举兵，刚入建康，当着文武百官的面，意气自若，洋洋大言，表示要一举消灭王敦。入见元帝，他又与刁协一起劝说元帝尽诛王氏全族。“帝不许，（刘）隗始有惧色”。
王敦起兵痛快。最倒霉的要数留在建康城内的王导。要知道，造反谋逆，最起码是要诛三族的大罪。王导是王敦的堂弟，惴惴之情，自不待言。这位大名士天天带着王邃、王彬、王侃等在朝廷任职的王氏宗族二十多人，跪在宫门外待罪。
一边是王敦兴大兵直杀建康，一边是王导素服待罪，晋元帝司马睿还真不知如何处理。
尚书左仆射周剀入宫面君，跪于门下的王导高声哀求：“伯仁（周剀字），我以宗族百口托付您！”
周剀没有搭理王导，“直入不顾”。
入宫后，周剀向元帝盛称王导忠诚，深加求护。这位周伯仁真是中国历史上罕有的大好人，如果换了别的文士出身的大臣，肯定对王导满脸悲悯，拍着胸脯大言要搭救“老同事”，入宫后，又会百分百自告奋勇充当抄家先锋，不劝皇帝杀掉王氏九族才怪。
周剀大名士，喜饮酒。与元帝商议好政事后，于宫中痛饮，尽醉而出。
王导一行人还在门外长跪。见周剀晃晃悠悠出宫，又膝行而前，大呼求救。周剀仍旧不搭理王导，醉乎乎对左右从人讲：“今年看我杀取诸贼，取斗大金印系肘后！”
回家后，稍待酒醒，周剀又亲自上表元帝，“明（王）导无罪，言甚切至。”
所有这一切，王导全然不知，认为周剀不救自己，内心深恨。
在周剀等人的谏劝下，元帝命人送还王导朝服，并于宫中召见。王导跪地叩首，说：“逆臣贼子，何代无之，不意今者竟出臣族！”
元帝闻言下座，光脚走至王导身边，扶起这位老好人，表示绝对相信王导的忠诚。
公元322年4月，元帝下诏，以王导为前锋大都督，以戴渊为车骑将军，共讨王敦。同时，又下令征虏将军周札（吴中大族周玘之弟）守建康石头城，以刘隗统军守金城。元帝身穿甲胄，亲自出城巡示诸军，表示御驾亲临的决心。
王敦大军，从芜湖沿江而下，很快逼近石头城。由于痛恨刘隗，王敦想首先进攻金城。深受王敦厚待的杜弢降将杜弘劝言：“刘隗手下死士甚多，未易一举攻克，不如首攻石头城，周札刻薄少恩，兵不为用，攻之必败。周札一败，刘隗门户已失，也定然败逃。”
王敦听从杜弘之意，并以其为前锋，猛攻石头城。周札是江南旧族，对晋元帝本来就三心二意，没做什么抵抗，大开城门迎纳杜弘军入城。至此，王敦占领了建康的军事要地石头城。
听闻败讯，元帝着慌，忙命刁协、刘隗、戴渊合军进攻石头城，并令王导、周剀、郭逸等人三道并进，一齐出战。
所有这些人，大部分都是文臣，兵战斗策非其所长，加起来也不是王敦的对手，“兵皆大败”，一时间四散狂逃。
刘隗、刁协慌忙入宫，跪伏于元帝面前连称死罪。元帝也流泪呜咽，劝两人出逃避祸。两人表示：“臣当守死，不敢有贰。”元帝仍遣人对这两个老人旧僚给马派从，让他们出宫逃命。刁协年老，又素无恩信，一出宫身边从人就全都逃散，老头子很快被人砍掉脑袋，送至王敦处邀赏。刘隗脚力健，连滚带爬，昼伏夜行，最后跑到石勒的后赵避难，有幸捡得一条狗命。
按理讲，王敦并非造反。刁协伏诛，刘隗逃走，他应该入宫面君才对。但王敦“拥兵不朝，任士卒劫掠，宫省奔散”。晋元帝司马睿真成了孤家寡人，身边只有值勤的安东将军刘超和两个太监侍立，静待王敦兵士的到来。
元帝脱掉戎装，身着朝服，派人向王敦传话：“公若不忘本朝，则天下尚可共安；如其不然，朕当归琅琊以避贤路。”本来元帝得帝位就是侥幸，此话有七八成是真。
王敦不答。其实，这位王大将军也不失厚道。当初，他与堂弟王导竭尽忠心拥戴司马睿这位晋室疏宗为帝。如今，乘胜凭势，完全可以幽禁废杀司马睿，但王敦没有下手。
元帝见王敦不搭理自己，没辙，只得命公卿百官齐去石头城拜见王敦。从感情、心理上讲，元帝也不见得有多么悲愤，他自己依靠王氏家族的扶植才得立为帝，王敦真把他废掉，他也没什么话好讲。
王敦与众臣见礼已毕，居于上座。首先，他戏问手下败将戴渊：“前日之战，有余力乎？”
戴渊坦言：“岂敢有余，但力不足耳！”
王敦又问：“吾今此举，天下以为如何？”
“见形者谓之逆，体诚者谓之忠。”戴渊不卑不亢，语带讥讽。
王敦也笑：“卿可谓能言之人。”
戴渊此人，是吴地数世强宗。“有风仪，性闲爽，少好游侠，不拘细行”。当年大才子陆机带着数船行李去洛阳，戴渊与一帮哥们见财起意，前去抢劫。“戴渊登岸，据胡床，指麾同旅，皆得其宜”。陆机在船上望见，知戴渊非常人也，大声叫道：“卿才器如此，怎会做此盗贼之事！”戴渊感悟，投剑而起，与陆机成为挚交。司马睿到江东后，戴渊一直深见亲信。
略作沉吟，王敦又对周剀埋怨道：“伯仁，卿负我！”
周剀依旧一脸不在乎，“公戎车犯顺，下官亲帅六军，不能成功，使王师奔败，以此负公！”
周剀“少有重名，神彩秀彻”。“周仆射，时人谓‘言谈之林薮’”（《世说·赏誉第十八》）“世目周侯，嶷断如山”（《世说·赏誉第五十六》）。正史、小说，都对他赞誉不少。但此公好酒，当初在西晋，能日饮一石；过江后，日日沉醉，略无醒日，时人称为“三日仆射”（意思是一醉三日）。一次，周剀与一位刚从北方逃难来的老友对饮，两人喝掉二石酒，竟把对方活活喝死。此外，周剀雅望非常，以戴渊之豪放，在其座不敢多发一语；以王敦之俊爽，每见周剀都面红耳赤，冬天寒日也要连连扇面。刚过江时，王导曾与周剀狎饮，乘醉倚枕在这位大名士的腿上，指着他的肚子问：“这里面有什么呢？”周剀豪语道：“此中空洞无物，然足容卿辈数百人！”其豪放事迹，皆有类于此。
表面上，事情至此告一段落。晋元帝下诏大赦，并封王敦为丞相、都督中外诸军、寻尚书事。王敦却不给皇帝面子，“并让不受”。
元帝内心不安，他在广室殿召见周剀，问：“大事渐息，二宫无恙（指元帝自己及皇太子司马绍），诸人平安，大将军（王敦）看来还不负所望吧？”
周剀回答：“皇上、皇太子自可万全，臣等尚未可知。”
有人劝周剀趁机外逃，被他拒绝：“吾备位大臣，朝廷丧败，宁可复草间求活，外投胡、越邪！”真正一条好汉子，磊磊落落，虽常因酒废事，不失铮铮直臣。
王敦手下的参军吕猗，曾在戴渊手下做事，与彼时的老上司深有过节。他劝王敦说：“周剀、戴渊，皆有高名，足以惑众。先前明公质问二人，他们一点愧色也无，令人痛恨。若不除之，必有再举之患。”
王敦深觉吕猗之言有理。但毕竟周、戴两人名望太大，王敦自己下不了决心，便试探性地向堂弟王导征询意见：“周剀、戴渊，南北之望，无疑可以做三公吧？”
王导不答。
“做尚书令、仆射之官总可以吧？”王敦又问。
王导仍旧默然。当时跪于宫门之门，数次哀求周剀在皇上面前为自己家族求情，没有得到对方任何反应。对此，王导耿耿于怀。
王敦会意：“这样的话，应该杀掉两人才对吗？”
王导仍旧无语。
于是，王敦下令逮捕周剀和戴渊，随便捏造个罪名，押至石头城处决。
路经太庙，周剀放声大骂：“天地先帝有灵，贼臣王敦，倾覆社稷，枉杀忠良，陵虐天下。上天有灵，当速杀王敦！”押送军人惶恐畏惧，忙上前用利戟对周剀当口就刺。虽血流至踵，周剀仍颜色不变，举止自若，慷慨受死，观者纷纷流泪。
不久，王导在中书省翻检他失势时朝廷官员呈给皇帝的疏奏，发现了周剀为解救自己而上的奏书，其中内容极赞王导忠诚，申诉备至。此时，王导才知道自己做了小人。他执表流涕，悲不自胜，对儿子们说：“吾虽不杀伯仁，伯仁由我而死。幽冥之中，负此良友！”（“吾虽不杀伯仁”之典，由此而来。）
说句公道话，王敦之祸，实属元帝司马睿因听信刁协、刘隗两人之言排挤王氏宗族而自招。刁、刘二人，器量浅狭，不能容物，致使“权臣发怒，借其名以誓师”，但最终倒大霉的，反而是周剀和戴渊这样的仁厚长者。
王敦大权在握，以堂弟王导为尚书令，以堂弟王舒为荆州刺史，以堂弟王彬为江州刺史，以堂弟王邃为徐州刺史，以亲兄王含为卫将军、都督扬州江西诸军事，“改易百官及诸军镇，转徙黜免者以百数；或朝行暮改，随意所欲”。
长沙方面，谯王司马承终于力不能支，被魏义攻败，自己也被活捉，关在囚车里押送武昌。走至半路，王敦派人一刀结果了这位志大才疏而又不失忠梗的司马老王爷。
权力使人腐败，极权使人极端腐败。“（王）敦既得志，暴慢滋甚，四方贡献多入其府，将相岳牧皆出其门”。他最宠信的，当属吴地大族沈充和他的老乡钱凤，并对二人言听计从。凡有得罪沈、钱的官员，必死无疑。这两个人土豪出身，“大起营府，侵人田宅，发掘古墓，剽掠市道”，使得士庶怨恨，皆望其早败为幸。
公元322年年底，王敦率军还武昌（今湖北鄂州），遥制朝廷。
不久，元帝司马睿“忧愤成疾”，病重而死，时年四十七。
元帝至死，王敦也没有去朝见他。值得重点说明的是，元帝确实是病死善终，不是被毒死、刺杀、绞死或者暗杀。失势君王中，元帝也算运气比较好的一位。史家评价他“恭俭之德虽充，雄武之量不足”。最最奇怪的是，就连总为尊者讳的正统史家也明言，“恭王妃夏侯氏竟通小吏牛氏而生元帝”，也就是说司马睿其实并非司马氏的后代，而是一个姓牛的小官吏与司马睿“父亲”的王妃夏侯氏私通之子，也真是天下奇闻。东晋一百年天下，原来并非司马血脉在帝系流动，果真天道循环，以报司马家族开基者的阴毒残忍。
元帝死后，王导受遗诏摄朝政，皇太子司马绍继位，是为东晋明帝。改元太宁。