1月20日，任新四军政治委员。
4月下旬，中共中央东南局与中原局合并为华中局，任华中局书记。
5月15日至19日，主持召开华中局高级干部会议。在会上作《皖南事变的经验教训》的报告。
6月3日，在盐城第二届参议会上作《我们在敌后干些什么？》的演说。提出我们在敌后只干两件事：一件是抗日；一件是民主。也就是说，要为中华民族的完全独立与中国人民的完全解放而奋斗，要为新的中华民主共和国--真正的中华民国而奋斗。
7月2日，在华中局党校作《论党内斗争》的报告，阐述开展党内斗争的正确方针和方法。
10月10日，在《真理》第2期上发表《答宋亮同志》一文，阐述理论学习与实践的关系，指出，我们有极丰富的实际斗争经验，目前必须以极大的努力来克服缺乏理论的弱点。
1942年1月20日至3月5日，主持召开中共中央华中局第一次扩大会议。在会上作《目前形势，我党我军在华中三年工作的基本总结及今后任务》的报告。
3月15日，复信薛暮桥，回答他提出的有关战略与策略方面的理论和实践问题。
3月中旬，离开苏北，回延安。途中受中共中央委托，检查指导山东根据地的工作。帮助中共山东分局总结抗战四年来的斗争经验，确定今后斗争的方针任务。
10月10日，在北方局党校作《中国革命战略与策略问题》的报告，阐述党在执行战略策略上的经验教训。
12月9日和10日，在晋西北干部会议上作《关于放手发动群众，开展减租减息运动》的报告。
本月底回到延安。
1943年3月，任中共中央书记处书记和中共中央革命军事委员会副主席。
撰写《六年敌后工作经验的报告》，对华北、华中敌后工作作了全面系统的总结。
7月6日，在延安《解放日报》发表《清算党内的孟什维主义思想》一文，论述毛泽东及其思想在中国革命历史中的作用和地位。 1944年
5月20日，在陕甘宁边区工厂职工代表会议上讲话，阐述发展工业生产的重要性和远大前途。
12月9日，在延安青年纪念一二·九运动大会上讲话，高度评价一二·九运动在中国革命史上的地位。
1945年春，参与《关于若干历史问题的决议》的起草工作。
4月23日至6月11日，出席中国共产党第七次全国代表大会。在会上作《关于修改党章的报告》，代表中共中央正式提出以毛泽东思想作为党的指导思想，并对毛泽东思想作了全面、科学的概括和论述。当选为中央委员。
6月19日，在中共七届一中全会上当选为中央政治局委员、书记处书记。
8月23日，出席中共中央政治局扩大会议。被任命为中共中央革命军事委员会副主席。
8月下旬至10月上旬，在中共中央主席毛泽东离延安赴重庆谈判期间，代理中共中央主席职务。
9月19日，为中共中央起草并发出关于“向北发展，向南防御”战略方针及其部署的指示。
11月20日，为中共中央起草致东北局电，要求迅速在东满、北满、西满建立巩固的基础，并加强热河、冀东的工作。
1946年2月，为中共中央起草《关于目前形势与任务》的指示，并向干部作《时局问题》的报告。
5月，主持起草中共中央《关于土地问题的指示》（即“五四指示”），坚决支持群众在反奸、清算、减租、减息、退租、退息等斗争中，从地主手中获得土地，实现“耕者有其田”，并给群众运动以正确的指导。
1947年2月27日，为中共中央起草《关于军队中建立党委的指示》。
3月中旬，率领中共中央机关先行撤离延安。
3月下旬，参加中共中央在陕北清涧县枣林沟召开的会议。在毛泽东等留陕北指挥全国解放战争的情况下，任中共中央工作委员会书记，转移到华北，负责中共中央委托的工作。
5月上旬，率领中央工委到达河北省平山县西柏坡村。随后组织工作团，在平山、建屏两县搞土地改革试点。
7月17日至9月13日，主持召开全国土地会议，制定《中国土地法大纲》，部署解放区的土地改革运动，并决定结合土改普遍整顿党的组织。
1948年1月18日，致信毛泽东，提出纠正土改、整党工作中“左”倾偏向的几点意见。毛泽东完全同意这些意见。
5月9日，兼任中共中央华北局第一书记。中央工委的工作宣告结束。
7月，中共中央决定在华北创办高级党校，仍沿用马列学院的名称。刘少奇兼任院长。
9月，出席中共中央政治局会议，发表关于新民主主义经济建设的讲话。
12月14日，对马列学院第一班学员讲话，指出我们党的干部理论修养不够，要求大家认真读书，提高马列主义水平，以适应革命发展的需要。
1949年3月5日至13日，出席中共七届二中全会。在会上作《关于城市工作的几个问题》的发言。
3月25日，随同中共中央机关和中国人民解放军总部进入北平。
4月至5月，在北平、天津视察工作。召开各种座谈会、报告会，阐述党对城市管理的基本政策。解除民族资本家的各种顾虑，鼓励他们大胆开办工厂，积极从事经济建设。
5月5日，在华北职工代表会上作关于工会工作的报告。
6月，撰写《关于新中国的经济建设方针》一文，认为新中国成立后，国民经济主要由国营经济、合作社经济、国家资本主义经济、私人资本主义经济、小商品经济和半自然经济等五种经济成分所构成，分析了这五种经济的状况、性质和发展趋势，阐述了党应采取的方针。在世界工联第二次代表大会上，当选为世界工联副主席。
6月下旬至8月，率领中共中央代表团访问苏联。
9月21日至30日，出席中国人民政治协商会议第一届全体会议。代表中国共产党发表《加强全国人民的革命大团结》的讲话。在会上当选为中央人民政府副主席。
10月1日，出席中华人民共和国开国大典。
10月5日，在中苏友好协会成立大会上当选为中苏友好协会总会会长。
11月16日至12月1日，以世界工联副主席、亚澳工会会议主席团主席的身份，出席在北京举行的亚澳工会会议，并致开幕词。
12月，由于毛泽东访问苏联，代理中共中央主席、中央人民政府主席。
1950年6月6日至9日，出席中共七届三中全会。会议决定成立由刘少奇负责的中央土地改革委员会，指导全国的土地改革工作。
6月14日，出席政协第一届全国委员会第二次会议，在会上作《关于土地改革问题的报告》。
7月至10月，主持《中华人民共和国合作社法（草案）》的起草工作。
9月10日，在马列学院第二、三班开学典礼上讲话，论述加强党的理论工作的重要意义。